uniQure是一家行业领先的基因治疗公司，近日该公司公布了AMT-061（etranacogene dezaparvovec）治疗中度至重度B型血友病患者关键III期HOPE-B临床试验的阳性顶线结果。AMT-061是一款基于腺相关病毒5（AAV-5）的基因疗法，此次公布的是来自B型血友病基因疗法3期临床的首个数据集，也是迄今为止报告的接受一种单基因疗法治疗的最大数据集。详情点击：ASH 2020 LATE-BREAKER ABSTRACT - First data from the Phase 3 HOPE-B Gene Therapy Trial: Efficacy and Safety of Etranacogene Dezaparvovec 。
实验过程
HOPE-B是一项开放标签、单剂量、单臂、多国临床试验，在中度或重度血友病成年男性患者中开展。所有患者在进入临床试验前均需要进行预防性常规FIX替代疗法，对AAV5存在中和抗体（NAb）的患者没有被排除在试验之外。
该研究中，患者最初被纳入至少6个月的前瞻性观察性导入期，在此期间监测出血事件和FIX替代疗法的使用情况。54例患者接受了单次静脉输注AMT-061基因疗法，剂量为2x10的13次方gc/kg，其中23例患者体内已存在针对AAV5的NAb。随后对患者进行评估，评估由中心实验室进行一步分析法，确定FIX活性、年化出血率和FIX替代疗法的使用。患者将被监测5年，以评估AMT-061的安全性。
实验结果
结果显示，在26周时，研究达到了FIX活性的主要终点，且与先前存在NAb无关。具体而言：在给药后，54例患者FIX活性迅速提高，从正常值的≤2%提高至第26周时的37.2%，达到了首个主要终点。在NAb滴度达到678.2（该滴度预计将包括95%的普通人群）的患者中，发现预先存在NAb与FIX活性没有相关性；1例NAb滴度为3212.3的患者没有显示FIX活性增加。
在给药后的26周内，72%的患者（39/54）报告没有出血事件。15例患者报告总计21次出血。作为临床试验的次要终点，与观察导入期相比，给药后，FIX替代疗法的年平均使用量下降了96%。
研究中，AMT-061的耐受性良好，无治疗相关的严重不良事件。大多数不良事件被归类为轻度（81.5%）。最常见的事件包括：按方案用类固醇治疗的转氨酶升高（9例患者；17%）、输液相关反应（7例患者；13%）、头痛（7例患者；13%）和流感样症状（7例患者；13%）。肝酶升高通过逐渐减少皮质类固醇得到解决，在皮质类固醇治疗的患者中FIX活性保持在轻度范围内。未观察到安全性与NAb滴度之间的关系。
uniQure研发总裁Ricardo Dolmetsch博士表示：“我们非常高兴的是，这些最重要的数据表明，单次给药AMT-061基因治疗可使因子IX（FIX）持续增加到功能治疗水平，从而无需定期输液来控制和预防出血发作。最令人印象深刻的是，这些数据也证明了在具有代表普通人群的一系列预先存在的中和抗体的患者中实现临床益处的潜力。对已有中和抗体的患者进行基因治疗的能力尚未在任何其他基因治疗中得到证明，并说明了我们的AAV5平台潜在的独特能力，可满足血友病B和其他疾病患者的需求。”
uniQure首席执行官Matt Kapusta表示：“我们相信，AMT-061有潜力成为B型血友病患者的首选和最佳基因疗法。我们非常高兴AMT-061达到了第26周的FIX主要终点。基于与美国FDA和欧盟EMA的相互作用，我们计划在52周时将FIX活性和出血率作为额外的共同主要终点纳入研究。我们期待着在2021年第一季度完成最后一例患者的52周随访之后，与FDA举行BLA提交前会议。”
AMT-060是uniQure公司的第一代B型血友病基因疗法，由一个携带野生型FIX基因的基因盒的AAV5载体组成。AMT-061是第二代B型血友病基因疗法，其基因盒中含有一个受专利保护的FIX Padua变体（FIX-Padua）。uniQure公司在美国和加拿大拥有多个专利，广泛涵盖了使用带有FIX-Padua变体的AAV基因疗法治疗出血性疾病的方法，包括B型血友病。
此前，AMT-061已被美国FDA授予突破性药物资格（BTD）、被欧盟EMA授予优先药物资格（PRIME）。2020年6月，uniQure与CSL Behring签订了一项许可协议，该协议授予了CSL Behring有关AMT-061的独家全球权利。该协议目前正在接受美国、澳大利亚、英国的反垄断监管审查。
基于AAV5的基因疗法在许多临床试验中被证明是安全的和耐受性良好的，包括近80例B型血友病患者和其他适应症患者进行的5项uniQure试验。在该公司的AAV5基因疗法的临床试验中，没有一例患者经历过任何细胞毒性T细胞介导的对衣壳的免疫反应。此外，临床前和临床数据表明，基于AAV5的基因疗法可能在具有AAV5抗体的患者中具有临床疗效，因此与其他基因疗法候选产品相比，潜在地提高患者的治疗资格。
