随着研发重点从仿制药转向创新药，中国迎来了前所未有令人兴奋的新药创制时代。事实上，2018年至2020年8月期间，44种抗肿瘤新药中有12种在中国获批。尽管大多数药物是me-too药物，但也有部分first-in-class药物（首创新药）。陈晓媛、吴一龙教授总结了中国国内抗肿瘤药物的研发现状。近日发表在《nature reviews drug discovery》杂志（IF：64.797）。
创新药物me-too、first-in-class，平分秋色
截至2020年1月，中国有821种正在研究的抗肿瘤药物，其中包括404种me-too药物和359种first-in-class药物。
图1 中国抗肿瘤药物研发管线概况
刚从仿制药转型过来的许多初创企业选择了风险更小、发展可能更快的可行途径，即开发me-too药物，某些情况下紧随细胞疗法等先锋疗法之后。me-too药物中数量最多的是56种靶向CD19的CAR-T细胞疗法，83种EGFR或HER2靶向治疗药物和32种抗PD-1/PD-L1单抗药物（图2）。
图2 first-in-class和me-too药物Top10
细胞治疗领衔first-in-class
First-in-class研发管线中，免疫治疗（IO）领域有很多“候选”药物。细胞治疗尤其突出，在first-in-class中占比为67%（150/224）(图1，补充图1)。细胞治疗也占据了first-in-class药物的Top10，例如BCMA、CD22、mucin 1、CD123和GPC3（图2，补充表1）。这一创新水平反映了中国在全球细胞治疗研发管线中的地位，开发药物数量方面中国仅次于美国。
补充图1 按药物类别和创新类型分类的326种IO在研药物
补充表1 first-in-class和me-too药物靶点总表
新技术为单靶点或多靶点新型创新药物的研发提供了可能性(图2，补充图2)。例如靶向PD-1/PD-L1、EGFR和HER2、靶向HER2的双特异性抗体和靶向CD19的双特异性抗体。鉴于联合治疗已是抗肿瘤治疗的基石，多靶点药物可能为肿瘤治疗带来变革。
补充图2 first-in-class多靶点药物的靶点组合
未被满足的需求推动创新
在整个研发管线中，有495种用于实体瘤的药物正在研发中，其中靶向治疗占比最大(62%，补充图3)。虽然细胞疗法治疗实体肿瘤存在很大挑战，但仍有83种用于实体瘤的细胞疗法正在研发中。在血液肿瘤中，细胞疗法占所有249种在研药物的51%。常见靶点包括公认的CD19、CD22和BCMA。
补充图3 不同瘤种在研药物类型情况
各瘤种药物数量与疾病负担的相关性
分析显示，在中国23种实体瘤和7种血液肿瘤中，抗肿瘤药物的数量和相应的疾病负荷存在很强的相关性（补充图4）。在中国，肺癌的伤残调整生命年（DALY）负担最高，“候选”药物数量也最多，其中大部分是me-too药物。对于中国DALY负担高的部分肿瘤，例如食管癌、胃癌和肝癌，候选药物的数量低于预期，但是first-in-class药物占比相对较高（补充图3、4），部分原因可能在于目前这些瘤种缺乏有效的靶点。
补充图4 23种实体瘤和7种血液肿瘤在研药物数量和DALY的相关性
展望
未被满足的医疗需求驱动了中国抗肿瘤药物的研发创新，但不适当的试验设计和过度支出以及奖励不足可能会不利于药物创新。未来的肿瘤试验需要适应创新的、综合的平台，使用资源优化和成本效益方法在特定人群中检测多种候选“药物”的可行性。如果中国继续优化鼓励创新的环境，而且监管机构对新技术和新产品保持开放的心态，那么通过中国与其他国家学术界、产业界的合作，本土、开创性的疗法再现是可预见的。
