KRAS突变属于RAS突变的一个类型，在非小细胞肺癌中检出率约20%，在结直肠癌中的检出率更是高达32%~40%，为最常见的突变类型之一。许多研究已经证实，这一突变的存在，可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低。

但长期以来，KRAS突变型患者的治疗水平并不理想。针对KRAS的抑制剂开发，一直被认为是非常困难的。

2020年11月12日，一款针对KRAS G12C突变的新型药物公开了Ⅰ/Ⅱ期研究的数据，治疗非小细胞肺癌、结直肠癌及子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌均展现出了稳定的疗效。

疾病控制率最高至96%！新药Adagrasib展现早期疗效

Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物，临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果，目前正在进行临床试验。

Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者，接受Adagrasib单药治疗。

在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。

根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。

在安全性方面，Adagrasib治疗最常见的不良事件包括恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）和疲劳（32%）。

新药带来治疗突破，联合用药方案是未来研究主题

研究者指出，他们计划在未来的进一步试验中验证Adagrasib与其它药物或疗法联合应用的效果，例如与派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）联合治疗非小细胞肺癌，与西妥昔单抗（Setuximab，Erbitax）联合治疗结直肠癌，以及与SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌，和与阿法替尼（Afatinib，Geotrif）联合治疗非小细胞肺癌等。

目前，Adagrasib联合派姆单抗治疗的Ⅱ期KRYSTAL-7试验（NCT04613596）正在进行筹备，预计招募KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性非小细胞肺癌患者。

Sarah Cannon肺癌研究与药物开发副主任Melissa L. Johnson博士指出，分子学的特点阻碍了绝大多数KRAS抑制剂与KRAS靶点的结合，导致了长期以来这一靶点的治疗困境。而KRAS靶点的分子特点因癌种而异，KRAS突变的肺癌，其最佳治疗策略可能与结直肠癌完全不同，这也是KRAS突变的癌症难治的重要原因之一。

临床上，针对KRAS靶点的研究超过30年，一路磕磕碰碰，遭遇了不少波折与失败。除了Adagrasib，目前还有一款极具潜力的新药正在进行临床研究，即KRAS抑制剂AMG510。

AMG510是首款冲破障碍、抵达了临床阶段的KRAS G12C抑制剂，已经在临床前研究与初步的人体研究中展现出了一定的疗效，并被FDA指定为孤儿药，为患者带来了希望。