在II / III期（cT3 / 4或任何淋巴结受累）的直肠癌患者中，标准治疗方案是采用氟尿嘧啶的新辅助放化疗，随后进行全直肠系膜切除术（TME）和基于氟嘧啶的辅助化疗。为了改善局部复发率和远处转移率，开展了PETACC-6研究以评估在卡培他滨为基础的术前新辅助放化疗和术后辅助化疗中加用奥沙利铂的影响。

研究方法

2008年11月至2011年9月，共1,068例直肠腺癌患者符合条件（肿瘤距肛缘<12cm、T3 / 4和/或淋巴结阳性），随机接受术前5周卡培他滨为基础的放化疗，术后6周期卡培他滨化疗，均联合（试验组，n=525）或不联合（对照组，n=543）奥沙利铂。两组患者基线特征相似。主要研究终点为无病生存期（DFS），次要研究终点为总生存期（OS）、局部复发或远处转移率、病理降期(ypT0-2N0)率、病理完全缓解（pCR；ypT0N0）率、肿瘤消退等级、病理R0切除率、括约肌保留率、围手术期并发症发生率和毒性。

研究结果

新辅助放化疗

除卡培他滨的剂量调整外（试验组为31％，对照组为10.5％），新辅助放化疗期间的治疗依从性符合预期且两组均衡。在试验组中奥沙利铂的剂量调整（22.4％）与卡培他滨的剂量调整有关（P<0.0001）。此外，在以卡培他滨为基础的化疗中加用奥沙利铂时，3/4级腹泻的发生率大约增加了3倍（表1）。

手术

对照组和试验组的术后并发症发生率分别为41.9％ vs 45.9％。在意向治疗人群（ITT）中，对照组的复合终点围手术期并发症发生率或手术后30天内严重不良事件发生率显著低于试验组（30.6％ vs 40.3％；P = 0.0009）。

辅助化疗

在对照组中，有77％（n = 420）的患者接受卡培他滨辅助治疗。相比之下，试验组中只有61％（n = 335）的患者接受卡培他滨联合奥沙利铂辅助治疗，另有8％（n = 46）仅接受卡培他滨辅助治疗，一名患者仅接受奥沙利铂辅助治疗。此外，在接受辅助化疗的患者中，试验组中完成计划的4.5个月持续治疗时间的患者比例显著更低（74％ vs 88％；P <0.0001）。与单用卡培他滨相比，试验组的胃肠道不良反应和神经病变发生率更高（表1）。

表1 新辅助放化疗和辅助化疗期间的毒性

主要终点和次要终点

对照组和试验组的病理降期率相当，分别为44.9％ vs 44.4％；pCR率分别为11.6％vs 14.0％；肿瘤消退等级分别为70.9% vs 75.8%；括约肌保留率分别为71.3％ vs 69.9％；病理R0切除率分别为93.4％ vs 95.8％，无显著差异（P=0 .084）。

两组5年局部复发或远处转移的累积发生率相似。对照组的5年局部复发率为8.68％（95％CI，6.22％-11.14％），试验组为6.02％（95％CI，3.93％-8.11％）（P=0.204）。对照组的5年远处转移率为21.43％（95％CI，17.88％-24.97％），试验组为19.22％（95％CI，15.77％-22.67％）（P=0.246）。

总体而言，在对照组和试验组分别观察到157和156例DFS事件。两组的3年DFS率相似，分别为76.5％（95％CI，72.7％-79.9％）和75.8％（95％CI，71.9％-79.3％）。在围手术期加用奥沙利铂治疗没有改善DFS（HR，1.02; 95％CI，0.82-1.28; P =0.835）。对照组和试验组的5年和7年DFS率分别为71.3％ vs 70.5％和66.1％ vs 65.5％，两组的5年和7年OS率分别为83.1％ vs 80.1％和73.5％ vs 73.7％，无显著差异（HR，1.19; 95％CI，0.91-1.57 ；P=0 .205）（图1）。

图1 两组的7年(A) 局部复发率 (B)远处转移率 (C) DFS (D) OS

事后亚组分析

亚组分析显示，除了患者国籍（德国vs非德国），其他基线因素在DFS方面没有显著差异。但是，由于回顾性分析的固有局限性，必须仔细解释这些亚组分析结果。

讨论与结论

PETACC-6研究未能证实在围手术期中加用奥沙利铂对DFS、OS、局部复发和远处转移、病理和手术等临床终点的获益。并且，加用奥沙利铂耐受性差，具有较高的3/4级毒性（主要是腹泻），尤其是在新辅助放化疗阶段，其毒性增加了三倍（6.1％ vs 18.5％）。由于毒性增加，试验组中几乎1/3的患者卡培他滨需要减量或停用，而对照组这一比例为10.5%。此外，试验组的围手术期并发症发生率明显更高。总体而言，PETACC-6研究结果与其他在术前放化疗添加奥沙利铂的研究结果一致。因此，不应在术前放化疗中加用奥沙利铂。