约5％的乳腺癌与BRCA1或BRCA2的生殖系突变有关，这些患者多数是三阴性乳腺癌，治疗上方法局限、预后差。尤其是转移性乳癌患者，治疗选择很少 。转移性乳腺癌患者的5年生存率为27％，而转移性三阴性乳腺癌患者的11年生存率仅为11％。 因此，需要为胚系BRCA突变相关的晚期乳腺癌患者提供持久益处的新疗法。乳腺癌易感基因BRCA是重要的抑癌基因，主要负责修复染色体基因DNA，如果发生有害突变，容易引起乳腺癌等恶性肿瘤。大约5%的乳腺癌存在BRCA有害突变，大多为年轻、三阴性乳腺癌、晚期患者，对常规治疗药物不敏感，对多腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP抑制剂或铂类化疗药物敏感。不过，PARP抑制剂＋铂类联合治疗BRCA有害晚期乳腺癌的有效性和安全性尚不明确。

2020年8月27日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册发表国际多中心的BROCADE3研究报告，对卡铂＋紫杉醇±PARP抑制剂维拉帕利治疗HER2阴性BRCA有害突变晚期乳腺癌的有效性和安全性进行了比较。

 

该国际多中心随机双盲安慰剂对照三期临床研究于2014年7月30日～2018年1月17日从36个国家地区147家医院入组年龄≥18岁、种系BRCA有害突变、组织学或细胞学确认HER2阴性晚期乳腺癌、美国东部肿瘤学协作组体力状态评分为0～2、转移病变多达二线化疗失败患者509例，按2∶1的比例随机分为两组，维拉帕利组337例、安慰剂对照组172例。每21天的第1天静脉注射卡铂（药物浓度曲线下面积6mg/mL/min），第1、8、15天静脉注射紫杉醇（80mg/m²），第-2至第5天口服维拉帕利（120mg每天2次）或安慰剂，直至病情恶化或毒性无法耐受。若患者病情恶化之前停用卡铂和紫杉醇，则继续口服维拉帕利或安慰剂并增加剂量（300mg每天2次，若耐受则增至400mg每天2次）。对照组患者若病情恶化，可非盲口服维拉帕利单药治疗。根据既往铂类用药、中枢神经系统转移史、雌激素和孕激素受体状态对随机分组进行分层。主要终点为根据实体肿瘤疗效评定标准1.1版由研究者评定的无进展生存。对意向治疗患者进行有效性分析，其中包括全部随机入组集中确认的BRCA突变患者，对实际治疗患者进行安全性分析。

截至2019年4月5日，中位随访分别为35.7个月、35.5个月（四分位：24.9～43.6、23.1～45.9）结果显示：

（1）维拉帕利组与安慰剂对照组患者中位无进展生存时间(PFS)分别为：14.5个月比12.6个月（95%置信区间：12.5～17.7、10.6～14.4），进展或死亡风险降低29%（风险比：0.71，95%置信区间：0.57～0.88，P=0.0016）。

 

（2）维拉帕利组与安慰剂对照组患者两年OS率分别为61.3%和59.8%，三年OS率分别为46.4%和39.3%，维拉帕利组生存获益更好，但差异无统计学意义。

 

（3）维拉帕利组与安慰剂对照组的实际治疗患者相比，至少3级不良事件发生比例：

中性粒细胞减少：81%比84%；

贫血：42%比40%；

血小板减少：40%比28%；

严重不良事件：34%比29%；

两组不良反应相当，安全性良好，未发生研究药物相关死亡。

 

总结

BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌在同源重组修复方面存在缺陷，削弱了癌细胞修复DNA损伤的能力，PARP抑制剂和铂类对此突变均敏感。并且已将这两种药物都纳入治疗晚期HER2阴性乳腺癌指南临床。维拉帕利（ABT-888）是一种有效的，口服的选择性PARP1和PARP2抑制剂，在与BRCA突变相关的乳腺癌患者中，作为单一药物或与卡铂和紫杉醇联合使用已显示出很好的抗肿瘤活性和可接受的毒性。在随机，安慰剂对照， 2期研究（BROCADE），在BRCA突变的晚期乳腺癌患者中，在卡铂和紫杉醇中添加了维拉帕利与单独使用卡铂和紫杉醇相比，观察到中位无进展生存期和总体生存率在数值上有所提高。本研究再次验证对于胚系BRCA有害突变晚期乳腺癌患者，维拉帕利可显著延长卡铂＋紫杉醇化疗的无进展生存、减少进展或死亡风险。