2021年6月30日，多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究（ZGDH3研究）于国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上全文正式在线发表，多纳非尼成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。就在6月9日，多纳非尼已正式获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除HCC患者。

中国是世界上肝癌发病率最高的国家，占全球肝癌新发病例和死亡病例的一半以上。中国肝癌患者与欧美国家明显不同，具有高度的异质性：乙型肝炎病毒感染相关HCC的比例较高，且80%的HCC患者在初诊时已达中晚期，失去根冶机会；同时大多数患者合并有基础肝病（肝炎和肝硬化），肝功能较差，导致治疗困难、治疗效果差，患者的生存期很短。因此，我国的肝癌诊疗绝对不能完全照搬国外的经验，本土大样本临床研究及其数据至关重要。

兼具疗效和安全性，给肝癌患者带来更多治疗希望

多纳非尼是我国自主研制的、具有完全知识产权的口服多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。临床前药理学研究证实，多纳非尼既可以抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制多种Raf激酶，影响下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重高效抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。

ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是迄今为止一线治疗晚期肝癌入组中国患者数目最多的大型多中心III期临床研究，且90%的受试者伴有乙肝感染、BCLC C期和Child-Pugh B级比例较高、基线状态更差、病情更复杂。

研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按1：1随机接受口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性和药代动力学指标等。

2016年3月21日至2018年4月16日，该研究共纳入668例患者（意向治疗[ITT]人群），其中659例（多纳非尼组328例，索拉非尼组331例）患者纳入全分析集（FAS）。

研究结果显示，在FAS中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699–0.988，p=0.0363）；多纳非尼组18个月OS率高于索拉非尼组（35.4% v 28.1%; P = 0.0460）。ITT人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月（HR 0.839; 95% CI 0.706-0.996，p=0.0309）。在大多数预先设定的亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势,在某些亚组中差异具有统计学意义。

多纳非尼组和索拉非尼组的次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（HR 0.909，95%CI 0.763-1.108，p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (HR 0.931; 95%CI 0.777 -1.117; P =0.1029）；两组ORR分别为4.6% vs 2.7%（p=0.2448)；两组DCR分别为30.8% vs 28.7%（p=0.5532），但是多纳非尼组24周的DCR明显优于索拉非尼组（20.7% vs 15.7%）。随后的分析证实，第24周的DCR对长期生存率有显著影响(P<0.0001)。

安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%（p=0.0082）；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。多纳非尼组的不良事件发生率更低，这为患者的后续治疗提供了更多机会。

ZGDH3研究成为自2007年以来，首个在单药与索拉非尼头对头、一线治疗晚期HCC中获得OS优效的临床研究。并且在PFS、TTP、ORR、DCR等方面也显示出较索拉非尼改善的趋势。此外，多纳菲尼布还表现出了更好的安全性和耐受性。基于ZGDH3研究的优良结果，2020年CSCO《原发性肝癌诊疗指南》将多纳非尼纳入晚期肝癌一线治疗的I级专家推荐药物。多纳非尼彻底打破了肝癌一线靶向治疗的瓶颈，成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药。