PD1/PDL1免疫治疗目前面临的瓶颈之一就是预测标志物的问题，通过预测指标我们可以优选出适合免疫治疗的优势人群，给予适合的患者合适的治疗，而非泛化处理。目前PD1/PDL1预测方面，未发现“唯一性标准预测指标”，PDL1表达、TMB高低、TIL浸润程度以及部分基因变异指标等，都可以起到一定的预测作用。而且这些预测指标似乎并不重合！在带来复杂不便的同时，也为患者朋友们带来的多重希望。下面一则案例，即是一例乳癌患者在PDL1检测阴性的情况下，但TMB高突变负荷，选择免疫后，长久起效的一例经典案例。

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案例分享

患者66岁女性，右乳浸润性导管癌，ER 76%-100%，PR 10%，HER2阴性、Ki6770%。PET-CT检查未发现有明确的转移病灶。

确诊后，患者接受了多柔比星+环磷酰胺4周期序贯紫杉醇周疗×12周的新辅助治疗，随后接受了右乳的局部切除术及腋窝淋巴结清扫术。病理检查结果显示，多发病灶大小共16.5cm，伴皮肤受累，淋巴结7/9阳性。术后，患者继续接受了右胸壁5040cGy+右胸手术处6040cGy+右腋窝4500cGy的辅助放疗，放疗结束后，开始来曲唑的内分泌治疗。

来曲唑治疗10个月后，患者再次出现右胸壁的皮肤结节，对结节进行活检病理显示仍为浸润性的导管癌。PET-CT显示，右胸壁高代谢活性病灶，无远处转移。患者随后继续接受了右胸壁的切除术，术后病理回报：浸润性导管癌，ER 76%-100%，PR 0， HER2阴性。肿瘤组织中浸润细胞TIL＜2%，PDL1表达＜1%。病理外，患者还进行了肿瘤组织的基因检测，结果显示：高TMB （40mut/Mb），伴有如下基因的突变，PIK3CA (E453Q,E545K), ESR1 (E380Q), MEN1 (S313*), CTCF (E145*), GATA3(M294K), MAP3K1 (S782*), MLL3 (S2025*), NUP93 (Q15*),SPEN (E376*), SPTA1 (Q2195*), and TP53 (R248Q) 及ZNF703基因扩增。但是没有提示dMMR。随后患者换用了氟维司群+帕博西尼方案治疗。但在治疗3个月后，患者的PET-CT检查提示疾病出现进展，左腋窝淋巴结的转移，细针穿刺提示ER 90%、PR 50%、HER2-。考虑到只是单一部位转移，患者接受了该部位的切除。切除后继续使用氟维司群+帕博西尼的治疗。

继续治疗3月后，复查发现出现了右胸壁2处新的软组织的病灶复发以及淋巴结转移。患者随后在暂停了内分泌治疗，转化为每周的卡培他滨 1500mgbid口服治疗。考虑到患者肿瘤组织基因检测TMB属于高突变负荷，医生在卡培他滨治疗43天后，为患者加上了PD1单抗O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）的治疗。患者病灶明显缩小，达到CR完全缓解转态，且到最后一次随访，26个多月后疗效仍持续。

                                            左图：2017年8月左腋下的高代谢病灶，右图为2019年8月达到CR.

临床研究延展：PDL1阳性与高TMB并不重合！

各有表达人群谱

惊讶于患者如此好的免疫效果，以及PDL1和TMB矛盾的呈现。医生对14867例乳癌患者肿瘤组织进行了PDL1的检测和359个基因在内的基因检测，试图寻找乳癌患者指标特征。

结果显示，PDL1阳性（≥1%）在三阴乳癌中最高，发生率为14%。HER2+患者为6%，侵袭性小叶癌的发生率为5.1%，在ER+的乳癌中发生率最低，2.3%。有趣的是，相比于局部病灶，转移病灶PDL1阳性的检测率要低，分别为11.1%：6.3%，P=0.005。

高TMB（≥10 mut/Mb）在浸润性小叶癌的发生率最高，占13.6%，其次在HER2+乳癌患者，为9.9%，三阴乳癌为7%，ER+乳癌为6.9%。高TMB于年龄较大成正相关性，45岁以下发生率为3.7% ，46-60岁为9.3% i，61岁以上为12.8% P＜0.001。

当把PDL1和TMB两个指标比较后发现，PDL1阳性和高TMB并没有明显重合，OR1.02，P=0.87。不过如果将高TMB定义为≥20mut/Mb，PDL1阳性和高TMB出现了明确的相关性，OR 2.6，P=0.023。但是，即使这样，79%高TMB的样本，PDL1依然是阴性。