印度拉帕替尼治疗乳腺癌的耐药性

　　人表皮生长因子受体2（HER2）受体酪氨酸激酶（RTK）,癌基因是HER2成瘾肿瘤的一个有吸引力的治疗靶点。尽管拉帕替尼是美国食品和药物管理局批准的小分子HER2和表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶（TKI），代表了治疗HER2乳腺癌的重要治疗进展，但对拉帕替尼的反应并不持久。因此，阐明HER靶向治疗的治疗耐药机制非常重要。
 

　　拉帕替尼耐药

　　使用功能性蛋白质途径激活作图策略和基因组敲除应用于一系列遗传匹配的拉帕替尼敏感和抗性细胞系对，现在报道了获得性对拉帕替尼和类似TKI的耐药性的意外机制。信号分析显示，尽管在拉帕替尼抗性细胞中HER2被适当抑制，但EGFR酪氨酸磷酸化并未被完全抑制。使用靶向分子敲除方法来询问EGFR持续激活的因果分子基础，发现拉帕替尼抗性细胞不再是依赖于HER2-HER3-PI3K信号的致癌基因，如在亲代拉帕替尼敏感细胞系中所见，而是相反，它依赖于由人类调节蛋白（HRG）驱动的HER3-EGFR-PI3K-PDK1信号轴。

　　拉帕替尼耐药

　　两个fda批准的EGFR·TKI不能克服HRG-HER3介导的EGFR激活或逆转拉帕替尼耐药性。通过EGFR的分子敲除和不可逆的泛HER TKI奈替尼治疗，已经证实了克服EGFR介导的对拉帕替尼的治疗药物耐药性的能力。它阻断HRG依赖的HER3和EGFR磷酸化，导致耐药细胞凋亡。

　　此外，HRG逆转了拉帕替尼介导的亲代HER2乳腺癌细胞的抗肿瘤作用，并且奈替尼在亲代细胞中对HRG的作用具有相对抗性。最后，发现HRG表达是HER2乳腺癌临床结果的独立阴性预测因子，为研究结果提供了潜在的临床相关性。

　　拉帕替尼耐药

　　对雷帕提获得的治疗抗性的分子分析已经基于雷帕提对EGFR的不完全和“泄漏”抑制识别出了一种新的抗性机制。EGFR药物靶标的不完全抑制所施加的选择性压力导致由选择配体驱动的反馈，在持续暴露于药物的情况下，选择配体保持EGFR活化。配体介导的自分泌反馈环驱动的靶抑制不足可能代表了对HER TKI的更广泛的治疗抗性机制，建议采用不同的策略来选择更有效的TKI进入诊所。

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