肺癌存在STK11基因突变，就不能用免疫治疗了吗？

随着免疫治疗的发展，对于非小细胞肺癌患者的一线治疗用药越来越精确。如果存在EGFR/ALK突变，可以选择靶向药物；如果没有合适的驱动基因突变，但PD-L1表达高，可以选择免疫药物。

 

为了更好地预测使用PD-1类药物的疗效，患者还需要进行基因测序，但如果测序出来的指标预示免疫治疗效果不佳，那么患者又该如何选择呢？

 

今天癌度给大家分享一个案例，通过这个案例我们可以了解，某些基因，比如丝氨酸/苏氨酸激酶（STK11），并不能完全作为评判患者是否能使用免疫治疗的标准。

 

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STK11基因突变，

是否意味着免疫治疗疗效不好？

 

STK11基因编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以调控细胞对基因损伤修复、能量代谢、肿瘤应答攻击、抑制肿瘤发生，是一个非常重要的基因。30%的非小细胞肺癌会发现STK11基因突变。如果患者存在KRAS基因突变或者有吸烟史，则有更高概率发生STK11基因突变。

 

相比STK11和TP53共同突变，STK11和KRAS突变的肺癌使用化疗的效果不佳。此外，还有研究表明，STK11和KRAS共同突变的肺癌，使用免疫治疗效果不好。相比没有STK11基因突变的患者，STK11突变的肺癌即便使用含铂化疗与PD-1抑制剂治疗，治疗效果仍然较差。

 

STK11与KEAP1基因经常共同突变，相比这两个基因未突变的患者，STK11和KEAP1基因共同突变而且TMB较高的肺癌，使用免疫治疗的疗效也是较差。

 

根据这些研究结果，很多人提出了一些假说，比如STK11基因可以诱导T细胞衰竭和免疫抑制，或者参与建成对免疫治疗不友好的“冷肿瘤”环境，影响PD-L1表达。

图1. SKT11基因与免疫治疗的疗效

 

但也有研究表明STK11突变的患者与STK11未突变的患者相似，免疫治疗对这两类患者的疗效没显著区别。KEYNOTE-24研究中，不论STK11和KEAP1基因突变如何，帕博利珠单抗单药的疗效都比含铂化疗要好。

 

这些自相矛盾的结果表明，STK11基因突变并不能作为免疫疗效预测的指标。

 

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STK11和KRAS双突变的肺癌，

免疫治疗后完全缓解

 

一名68岁女性吸烟患者，检查发现右肺有疑似病灶，肿瘤病灶大小为5.2厘米，双侧肺门和隆突下淋巴结肿大。通过对肺部肿块的穿刺活检表明，患者罹患的是中度分化的肺腺癌。

 

为了验证肿瘤的转移情况，患者进行了PET-CT的检查，发现有多处的脏器转移。包含左腋窝、颏下淋巴结、心膈角、腹膜和肠系膜。此外还发现脑部有一个0.5厘米的转移灶，随后对脑转移灶进行了立体定向放射治疗。

 

通过第二代基因测序技术，发现了KRAS基因的G12V突变，以及STK11基因的失活突变。肿瘤突变负荷TMB数值为每兆碱基4个突变。PD-L1的表达为20%。尽管存在STK11基因突变，但这名患者一线治疗仍然选择PD-1抑制剂联合化疗。PD-1抑制剂是帕博利珠单抗，化疗药物为卡铂与培美曲塞。

 

三个治疗周期之后的影像学检查显示病灶显著缩小，六个周期后的PET-CT检查表明肿块、肺门淋巴结等几乎完全缓解，肠系膜和腹膜的肿块也完全消失了。

 

治疗7个月以后，发现颏下淋巴结出现了适度进展，但是其他部位还是完全缓解。为此患者改用了治疗方案，改用多西他赛联合雷莫芦单抗。但是换药没有能让颏下淋巴结出现缩小的迹象，而且出现了严重的不良反应。由于颏下淋巴结持续生长，采取了手术治疗，然后重新使用帕博利珠单抗和培美曲塞的维持治疗。

图2. 患者用药和影像学检查的过程

 

切除的颏下淋巴结检测为低分化腺癌，没有出现肿瘤细胞坏死，但是有免疫细胞浸润。

 

截止目前，患者距离确诊病情已经18个月了，通过使用帕博利珠单抗和培美曲塞维持治疗，患者仍表现为完全缓解的状态。

 

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STK11基因突变不是

拒绝PD-1抑制剂的标准

 

尽管有报道表明，如果存在STK11基因突变，对患者使用PD-1抑制剂进行治疗会产生不利影响，可能会导致原发性耐药。而今天分享的案例，患者存在STK11和KRAS突变，使用免疫治疗却达到了非常好的效果。这提醒我们不能将一些检测指标绝对化。

 

另外，如果患者在使用PD-1抑制剂或靶向治疗期间，有孤立性淋巴结或病灶进展，不要轻易更改治疗方案，通过手术或局部放疗处理掉孤立进展病灶，继续维持原有的治疗方案，这样会让患者受益最大化。

 

参考文献：Ranjan Pathak MBBS, MHS, Ravi Salgia MD PhD，complete response to combined pembrolizumab and platinum-doublet in a patient with STK11/KRAS mutated advanced lung adenocarcinoma, Clinical Lung Cancer (2021)