首个国产，全世界第五个PARP抑制剂：氟唑帕利(艾瑞颐)

2020年12月14日， 恒瑞医药自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利胶囊获得中国国家药监局(NMPA)批准上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗，引发了股票的大规模上涨，可见资本市场对这一新药的认可，也在一定程度上也反应了氟唑帕利确实是一款值得期待的新药。作为首个国产，全世界第五个PARP抑制剂，反映了恒瑞在fast-follow方面的实力。

首先让人我们来看看氟唑帕利的作用机制。人体内DNA损伤修复(DNA damage response，DDR)过程主要有两种机制：(1)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]参与的DNA单链断裂后的损伤修复。(2)BRCA1/2基因参与的同源重组修复(双链修复)。这两种DNA损伤修复机制保障了遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。两种修复机制中的一种发生修复过程障碍时，另一种机制则可以代偿修复。如果细胞的这两种DNA损伤修复能力都受到抑制，则可能促进细胞的凋亡。随着对DDR的不断了解，PARP尽管主要作用于DNA的单链损伤修复，但也可协同BRCA修复DNA的双链损伤，当BRCA1/2突变失效时，PARP能接管BRCA在DNA修复过程中的作用。基于上述理论，在BRCA基因突变的肿瘤细胞中已经存在同源重组修复缺陷(Homologous Recombination Deficient，HRD)，此时再应用PARP抑制剂，就能同时抑制单链断裂的损伤修复，使两种DNA损伤修复途径均出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用，即所谓的“合成致死”作用机制，也即PARP抑制剂杀灭癌细胞的主要机制。氟唑帕利的主要作用靶点就是PARP(ADP核糖聚合酶)。因此氟唑帕利主要是针对BRCA1/2突变的相关癌症的复发患者的维持治疗。近年来，PARP抑制剂的研发已经成为抗癌领域的一个热点，尤其在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等治疗领域显示出颇具前景的疗效。

目前全球共有5款PARP抑制剂获批上市，分别为：阿斯利康的奥拉帕利(Olaparib，商品名Lynparza，2014年);Clovis Oncology的芦卡帕利(Rucaparib，商品名Rubraca，2016年);Tesaro/再鼎医药的尼拉帕利(Niraparib，商品名为Zejula，2017年);辉瑞的他拉唑帕利(Talazoparib，商品名为Talzenna，2018年)和刚刚由NMPA批准的恒瑞的氟唑帕利(商品名：艾瑞颐，2020年)。

图一. 全球已获批上市的5个PARP抑制剂奥拉帕利是FDA批准的首个PARP抑制剂，于2014年12月获批用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗。截止目前，奥拉帕利已获全球60多个国家批准维持治疗铂敏感复发性卵巢癌(不论BRCA状态如何)，同时适应症还扩大到乳腺癌、输卵管癌、胰腺癌等。凭借先发优势，以及适应症的不断扩展，奥拉帕利在PARP抑制剂领域一直保持绝对领先地位，销售额也稳步提升，2018年全球销售额为6.47亿美元，预计今年将突破10亿美元，成为一款名副其实的重磅产品。芦卡帕利是FDA批准的第二款PARA抑制剂，该药最初由辉瑞研发，但在赛诺菲的首个PARP抑制剂Ⅲ期研究失败后，辉瑞将芦卡帕利转让给了美国Clovis公司。2016年12月，芦卡帕利获得FDA加速批准，适应症为治疗二线以上化疗后进展的BRCA胚系或体系突变的卵巢癌。尼拉帕利于2017年3月获得FDA批准，用于复发性上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌的成年患者的维持治疗，该药是美国批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂。早在2016年，再鼎医药与TESARO达成战略合作，获得了尼拉帕利在中国市场的研发和销售权。他唑拉帕利由辉瑞研发，于2018年10月获得FDA批准用于乳腺癌。他唑拉帕利具有双重作用机制，不仅能够阻断PARP酶的活性，还可以将PARP酶束缚在DNA损伤位点。

目前，NMPA已经批准奥拉帕利和尼拉帕利在中国上市。国内PARP抑制剂竞争日显白热化，恒瑞已经针对氟唑帕利开展了26项临床研究，涉及小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等，其中4项进入III期临床。2020年12月 恒瑞的氟唑帕利胶囊获得NMPA批准上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。另外百济神州的帕米帕利正处于上市申报阶段。国内英派药业、君实生物、迪诺医药、青峰药业等的PARP抑制剂也分别进入临床III、II期。可以预期后续国内将会有多款PARP抑制剂上市。

 

 

图二. 国内上市及在研的PARP抑制剂药物对比已经上市的PARP抑制剂的结构，我们可以发现氟唑帕利和最早上市的奥拉帕利在结构上有很大的相似性，这其实和百济神州的泽布替尼是同样程度的创新，都是在first-in-class新药上的简单创新。尽管，百济神州一再宣称其致力于first-in-class新药的开发，但是相比于低调的专注与国内市场的恒瑞，百济神州仅仅就是嗓门比较大而已。鉴于至少在2008年奥拉帕利的结构就已经被公开报道了，氟唑帕利作为奥拉帕利的fast-follow的产物，说明很可能在2010年以前恒瑞就应该已经开始了氟唑帕利的项目，这表明恒瑞可能在10年以前就已经开始布局了fast-follow的创新药的研发，这也是恒瑞能够在今日远远领先于其他药企的原因。据了解，恒瑞目前fast-follow的项目在200个以上，考虑这类项目的成功率比较高，我们在接下来的几年应该可以看到恒瑞在这类新药领域的更多的产品上市。

其实近年来国内的新药研发在政策利好和技术进步的双重因素作用下，取得了突飞猛进的发展，至少在fast-follow这一领域追赶国外大药企已经指日可待。但是同时这一领域的竞争也越来越激烈。以PARP抑制剂为例，目前至少有8家国内药企在做相关的药物研发，但是真正能够盈利的可能就只有最早的一两家，这就导致后续的研发者难以收回成本，这也是国内新药研发面临的巨大挑战，即同质化竞争。一方面还是要国内相关政策的监管，另一方面可能也需要资本市场的不断完善。

亲民价格 惠及患者

据介绍，氟唑帕利在每盒3388元的售价基础上，制定了“2加2”的循环慈善赠药政策。患者在经过2盒氟唑帕利自费治疗后，如果符合援助标准，可以获得2盒氟唑帕利援助药品。援助药品使用完后，患者再次经过2盒自费治疗，可继续申请获得2盒赠药，以此循环，直至达到出组标准。以此计算，氟唑帕利的购药门槛仅6000余元。

事实上，氟唑帕利的上市价格是所有PARP抑制剂中最低的。同类PARP抑制剂奥拉帕利和尼拉帕利刚上市时的价格均高达近2.5万元，与之相比，氟唑帕利则从上市伊始就做到了让患者“吃得上”，也“吃得起”。