图卡替尼是HER2+脑转移乳腺癌最佳治疗药物

约7%的转移性乳腺癌（BC）会发生脑转移（BM），包括脑实质转移瘤和软脑膜转移瘤。BM常见于三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2+乳腺癌。不同乳腺癌亚型脑转移风险不同，与HR+BC相比，HER2+BC和TNBC发生BM的风险是HR+BC的2~5倍。虽然晚期BC患者的生存期已经显著延长，但BCBM的预后仍不理想，脑实质转移瘤和软脑膜转移瘤患者的中位生存时间分别为3~23个月和3~4个月；由于脑转移患者的预后不佳，且缺乏有效干预手段，BCBM的治疗是一个颇具挑战性的临床问题。并且，HER2阳性转移性乳腺癌患者中有一半以上在确诊时已扩散到大脑。

妥卡替尼/图卡替尼是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，作为小分子口服TKI，图卡替尼不同于拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼作用于HER-2、EGFR等多靶点，它仅阻断HER-2而不阻断EGFR。并且其入脑浓度极高。

2020年04月，美国FDA批准图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用，用于治疗手术无法切除或转移性经治晚期HER2阳性乳腺癌成人患者。（HER2CLIMB II期临床试验的数据表明：在未经手术切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者中，经严格预处理的患者与单独使用曲妥珠单抗和卡培他滨相比，曲卡替尼三联体可使死亡风险降低34%。图卡替尼与曲妥珠单抗和卡培他滨联用的中位总生存期(OS)为21.9个月，而曲妥珠单抗和卡培他滨单独治疗的中位总生存期(OS)为17.4个月。图卡替尼组和对照组的1年和2年OS发生率分别为76%和62%，45%和27%。）

2023年1月，美国FDA批准图卡替尼用于基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的、RAS野生型、HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌成人患者。（该获批基于单臂II期MOUNTAINEER研究，结果显示接受图卡替尼+曲妥珠单抗患者的客观缓解率（ORR）为38%，中位缓解持续时间（DOR）为12.4个月。）

HER2CLIMB是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验,评估图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效。612例患者,包括进展期或稳定的脑转移患者,均有ERBB2阳性的MBC。根据HER2CLIMB研究针对脑转移患者的分析，充分说明了图卡替尼入脑浓度高的特点。中位CNS-PFS延长了5.7个月，中位OS延长了6.1个月(平均21.6个月)，降低了CNS-PFS进展风险和死亡风险。

在患有活动性脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为9.5个月和4.1个月，图卡替尼使这类患者的CNS-PFS进展风险降低了64%。这一结果提示，图卡替尼使得脑部病灶进展得到延迟。在稳定脑转移患者中，两组的中位CNS-PFS分别为13.9个月和5.6个月，图卡替尼使其CNS-PFS进展风险降低了69%。在活动性脑转移并且基线伴可测量颅内病灶患者患者中，图卡替尼组的颅内客观缓解率（ORR-IC）为47%，显著高于高于对照组(20.0%)，中位DOR-IC分别为6.8个月和3.0个月。

在BM患者中，经证实的客观缓解率(cORR)为58.3%，中位无进展生存期(mPFS)为18.1个月（95%CI，6.7-18.1个月）。在无BM的患者(n=160)中，cORR为61.3%，mPFS为16.4个月。8例患者(47.1%)的最佳总体颅内缓解为部分缓解或完全缓解。7例患者(41.2%)的脑部病灶直径较基线的最佳变化百分比与疾病稳定一致。2例(8.3%)BM患者和2例(1.3%)无BM患者发生脑进展。ORR为46.7%，其中14例达到临床缓解，包括1个完全缓解和13个部分缓解。中位DOR为6.0个月。DCR为76.7%，中位PFS为5.5个月。数据截止时，12个月的OS率为53.8%。

研究结果显示既往经治的HER2+转移性BTC的患者在图卡替尼联合曲妥珠单抗的治疗中耐受性良好。研究显示出的抗肿瘤活性可作为此类人群预后不佳时，在豁免化疗的基础上选择图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗的证据支持。