伊马替尼对复发/难治性Ph+ALL的作用

一项多中心、非随机化的协作组研究（I2301）中入选了高危ALL儿童和青年患者，高危ALL定义为诱导治疗后预期5年无事件生存率（EFS）低于45%。在Ph+ALL患者亚组中评价伊马替尼（340 mg/m2/天）联合强化化疗的安全性和有效性。方案包括强化化疗和有适当的HLA匹配的家族供者的患者中2个化疗疗程后进行造血干细胞移植。入选了92名合格的Ph+ALL患者。中位年龄为9.5岁（1至21岁：1-<2岁，2.2%；2-<12岁，56.5%；12-<18岁，34.8%；和18-21岁，6.5%）。有64%的患者为男性；有75%的患者为白人、有9%的患者为亚洲人/太平洋岛民和有5%的患者为黑人。在5个连续队列中，通过提前开始治疗和延长治疗时间系统地增加伊马替尼的暴露。队列1接受最低强度和队列5接受最高强度的伊马替尼暴露。

　　有50名Ph+ALL患者被分配至队列5接受伊马替尼强化疗治疗；有30名仅接受化疗和伊马替尼治疗，有20名先是接受化疗和伊马替尼治疗，接着进行造血干细胞移植，然后接受进一步的伊马替尼治疗。队列5中接受化疗治疗的患者从诱导后化疗第一个疗程开始直至化疗维持疗程1至4接受伊马替尼每天一次连续暴露。在维持疗程5至12期间，56天疗程的28天中给予伊马替尼。行造血干细胞移植的患者在HSCT前接受42天伊马替尼治疗和在HSCT后接受28周（196天）伊马替尼治疗。队列5患者中估计4年EFS为70%（95%CI：54，81）。数据截止时队列5患者中EFS中位随访时间为40.5个月。

　　MDS/MPD的临床研究：在一项开放的、多中心II期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与ABL、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括了7例骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）患者。这些患者接受甲磺酸伊马替尼每日400mg治疗，患者的年龄范围是20至86岁。另外在12篇已发表的病例报告和一项临床研究中报道了24例MDS/MPD患者，这些患者的年龄范围为2至79岁，除3例患者接受较低剂量（100mg/200mg/300mg）外，其余患者接受甲磺酸伊马替尼剂量为每日400mg。在总共31例接受治疗的MDS/MPD患者中，14例患者（45%）达到完全血液学反应，9例患者（29%）达到完全细胞遗传学反应（39%达到主要和部分细胞遗传学反应）。需要注意的是，14例可评估的患者有染色体易位，包括染色体5q33或4q12，引起PDGFR基因重排。所有这些患者都达到血液学反应（12例获得完全反应）。14例患者中，评估了其中11例患者的细胞遗传学反应情况，所有11例患者均获得了反应（9例获得完全反应）。在未发现染色体易位和PDGFR基因重排的16例患者中，仅有2例（13%）获得完全血液学反应，1例（6%）获得主要细胞遗传学反应。另一例伴有PDGFR基因重排、骨髓移植后出现分子遗传学复发的患者，再次获得了分子遗传学反应。在II期研究中接受治疗的7例患者的中位治疗时间是12.9个月（0.8~26.7），在已发表的文献中，有反应的患者的中位治疗时间范围在1周至18个月以上，结果见下表。在II期研究中反应的持续时间是141+天至457+天。

　　伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制BCRABL酪氨酸激酶（TK）以及下述几个TK受体的活性：Kit、通过cKit原癌基因编码的干细胞因子（SCF）受体、盘状结构域受体（DDR1和DDR2）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFR-α和PDGFR-β）。伊马替尼还可以抑制这些受体激酶激活后介导的细胞行为。

　　伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCRABL酪氨酸激酶，能选择性抑制BCRABL阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。

　　此外，伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性Kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。

　　有极少在临床产生耐药的报道，关于伊马替尼耐药的发生，初始耐药（从开始治疗即无效）和继发耐药的区别是在整个伊马替尼的暴露进程中显示无效，BCR-ABL酪氨酸激酶，在疾病进程中增加，即为产生耐药的分子机制。已观察到在服药剂量过低或未规律服药的患者中可发生耐药。因此，治疗应尽早开始，同时剂量应严格按要求服用。