恩杂鲁胺的作用与效果

恩杂鲁胺是第一个获批的AR信号抑制剂，具有一种新的作用模式，可在三个关键阶段靶向AR信号。恩杂鲁胺的直接作用方式已被证明可转化为 mCRPC 患者的临床反应。

关于恩杂鲁胺

恩杂鲁胺是一种口服雄激素受体抑制剂，靶向雄激素受体信号通路中的多个步骤。在随机III期AFFIRM研究中，当恩杂鲁胺用于治疗既往接受多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者时，观察到生存率与安慰剂相比有显著改善。其他益处包括首次骨骼相关事件的时间显着延迟，以及疼痛和健康相关生活质量的多项指标的改善。所有预先指定的亚组的治疗效果一致。III期PREVAIL研究评估了恩杂鲁胺与安慰剂在未接受化疗的mCRPC患者中的疗效。

恩杂鲁胺显著降低了影像学进展和死亡的风险。与安慰剂相比，所有次要和预先设定的探索性终点也有显著改善，包括延迟开始化疗、降低首次骨骼相关事件的风险以及客观缓解的患者比例较高。恩杂鲁胺还在一项小型、开放标签的II期研究中对未接受过激素治疗的患者（作为单一疗法）进行了研究，该研究针对符合雄激素剥夺治疗条件的前列腺癌患者。92.5% 的患者实现了前列腺特异性抗原 （PSA） 反应，定义为第 25 周时 PSA 水平较基线下降 ⩾80%。长期随访正在进行中。尽管这三项试验之间存在差异，但恩杂鲁胺在所有三个患者群体中都显示出良好的安全性。

在AFFIRM和PREVAIL中观察到恩杂鲁胺组和安慰剂组之间的不良事件发生率相似，恩杂鲁胺组的疲劳、腹泻、背痛和潮热比安慰剂组更常见。在PREVAIL中，恩杂鲁胺组的高血压发生率高于安慰剂组。单药治疗试验中也报告了与恩杂鲁胺治疗相关的乳腺相关疾病。在任何试验中都很少报告癫痫发作。

恩杂鲁胺效果

恩杂鲁胺治疗多西他赛后进展的患者 （AFFIRM）

AFFIRM 是支持使用恩杂鲁胺治疗多西他赛后 mCRPC 患者的关键试验，多西他赛是恩杂鲁胺的第一个批准适应症。

AFFIRM 是一项随机 III 期、双盲、安慰剂对照、多国试验，评估恩杂鲁胺在既往接受过多西他赛治疗的 mCRPC 男性中的疗效 。在这项试验中，1199 名男性以 2：1 的比例随机接受恩杂鲁胺 160 mg/天或安慰剂。在人口统计学特征、既往治疗史和疾病程度方面，各组之间的基线特征非常匹配。在计划的分析中（520例死亡时），恩杂鲁胺组的中位治疗时间为8.3个月，安慰剂组为3.0个月。恩杂鲁胺在总生存期（OS）的主要终点上有显著改善，风险比（HR）为0.63（95%置信区间[CI]：0.53,0.75;第 < 页 0.001）;恩杂鲁胺组的中位OS为18.4个月，安慰剂组为13.6个月。所有亚组的OS获益是一致的，包括年龄、基线疼痛强度、地理区域和研究开始时的疾病进展类型。恩杂鲁胺在AFFIRM中缓解和进展时间的次要指标方面的益处与OS益处一致（与安慰剂相比，所有p < 0.001）。

mCRPC 的一些最痛苦和功能受损的方面是与骨转移相关的 SRE，这会对健康相关生活质量 （HRQoL） 产生不利影响。延迟或预防 SRE 是未满足的临床需求 。因此，在 AFFIRM 中对患者相关的次要结果（如 SRE、疼痛和 HRQoL）进行了前瞻性分析，并强调恩杂鲁胺的益处超出了生存范围，这些结果有显着改善 。恩杂鲁胺组首次SRE的中位时间为16.7个月，安慰剂组为13.3个月（p = 0.0001）。

AFFIRM亚组分析

对 AFFIRM 试验的进一步分析表明，恩杂鲁胺的益处在不同亚组中均有体现。鉴于前列腺癌主要是一种老年男性的疾病，而老年患者更可能表现为晚期疾病，许多患者仅根据年龄做出决定而未接受最佳治疗，因此确定恩杂鲁胺治疗是否存在任何与年龄相关的差异效应是有意义的。在事后分析中，恩杂鲁胺治疗在 ⩾75 岁和 <75 岁的患者中产生了相似的生存获益 。与安慰剂相比，恩杂鲁胺组在两个亚组中均观察到OS显著改善（患者<75岁：HR 0.63;95%CI 0.52,0.78;中位未达到 vs 13.6个月;患者⩾75岁：HR 0.61;95%CI 0.43,0.86;中位18.2个月 vs 13.3个月）。恩杂鲁胺在两个年龄组的所有次要终点上也优于安慰剂，包括影像学无进展生存期（rPFS）、前列腺特异性抗原（PSA）进展时间和PSA反应率。

恩杂鲁胺治疗初治化疗患者 （PREVAIL）

尽管化疗已被证明可以改善 mCRPC 患者的 OS，但由于预先存在的医疗条件或对毒性的担忧，并非所有患者都能够接受此类治疗。因此，仍然需要有效、方便和毒性较小的疗法。出于这个原因，作为 I/II 期试验的一部分，为了进一步在初化疗的 CRPC 患者中取得令人鼓舞的结果 ，多国、双盲、随机、安慰剂对照、III 期 PREVAIL 研究 [ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01212991] 评估了恩杂鲁胺在未接受过化疗的 mCRPC 男性中的疗效，尽管使用了雄激素剥夺疗法 （ADT）（促黄体激素释放激素类似物或睾丸切除术），但病情仍有所进展 。

根据计划中期分析的共同主要疗效和安全性结果，独立数据和安全性监测委员会建议应停止该研究，并将恩杂鲁胺提供给安慰剂组符合条件的患者。该研究达到了其共同主要终点，与安慰剂相比，恩杂鲁胺在rPFS和OS方面均有显著改善。这些益处在随机分组后不久就显现出来（rPFS 为 2 个月，OS 为 4 个月）。随访 12 个月时，恩杂鲁胺治疗患者的 rPFS 率为 65%，而接受安慰剂治疗的患者为 14%（风险降低 81%;心率 0.19;95% CI 0.15， 0.23;第 < 0.001 页） 。恩杂鲁胺组的中位rPFS尚未达到，安慰剂组为3.9个月。在计划的中期分析时，生存期的中位随访时间约为 22 个月。恩杂鲁胺组（872例患者中有241例，28%）的死亡人数少于安慰剂组（845例患者中有299例，35%）。与安慰剂相比，恩杂鲁胺组的死亡风险降低了29%（HR 0.71;95% CI 0.60,0.84;p < 0.001）。恩杂鲁胺组和安慰剂组的中位OS估计分别为32.4个月和30.2个月。恩杂鲁胺对rPFS和OS的治疗效果在所有预先指定的亚组中是一致的，包括内脏疾病患者，并且不受既往抗雄激素暴露的影响。

在对 OS 的最新分析中，82% 的恩杂鲁胺治疗患者和 73% 接受安慰剂治疗的患者在 18 个月时存活 。恩杂鲁胺组的估计中位OS尚未达到，安慰剂组的中位OS为31.0个月（HR 0.73;95%CI 0.63,0.85;p < 0.001）。

恩杂鲁胺组接受后续抗肿瘤治疗的患者少于安慰剂组（分别为40%和70%）;最常见的是多西他赛（分别为 33% 对 57%）和阿比特龙（分别为 21% 对 46%）。恩杂鲁胺优于安慰剂，在所有次要和预先设定的探索性终点均有显著改善，包括延迟开始化疗（恩杂鲁胺组和安慰剂组分别为28.0个月，而恩杂鲁胺组为10.8个月;心率 0.35;95% CI 0.30， 0.40;第 < 0.001 页） 。与安慰剂组（309 例患者，37%）相比，恩杂鲁胺组（278 例患者，32%）的首次 SRE 风险降低了 28%（HR 0.72;95% CI 0.61,0.84;p < 0.001）。恩杂鲁胺组59%的患者观察到可测量软组织疾病患者的客观反应，而安慰剂组为5%（p < 0.001）。其他次要终点包括PSA进展时间和PSA水平较基线下降⩾50%。预先设定的探索性终点包括生活质量（FACT-P 量表）和 PSA 水平较基线下降 ⩾90%。

恩杂鲁胺治疗初治激素患者（单药治疗试验）

目前用于晚期前列腺癌一线治疗的ADT（手术或促黄体激素释放激素激动剂）方法与一系列副作用有关，包括代谢副作用，如骨密度降低。非甾体类抗雄激素药物（如比卡鲁他胺）具有不同的副作用，但与 AR 激动作用相关，对生存率的影响很小。因此，需要具有改善 AE 特征并结合临床活性的替代疗法。在这种背景下，鉴于在早期临床试验中观察到恩杂鲁胺的良好耐受性和抗肿瘤活性，恩杂鲁胺在激素初治前列腺癌患者中的首次临床试验评估了恩杂鲁胺单药治疗在符合 ADT 条件的患者中的潜力。鉴于该分析的探索性，该试验是一项开放标签、单臂、II 期研究，研究恩杂鲁胺 160 mg/天用于接受激素治疗的初治前列腺癌男性 [ClinicalTrials.gov 标识符：NCT01302041].在从欧洲 12 个中心入组的 67 例患者中，39% 出现转移，36% 既往接受过根治性前列腺切除术，24% 接受过放疗。共有 63 名患者 （94%） 完成了为期 24 周的研究期。研究者可自行决定允许患者继续恩杂鲁胺，直到疾病进展或出现不可接受的安全性或耐受性问题。

62 例患者 （92.5%） 实现了 PSA 反应的主要结果，定义为第 25 周时 PSA 水平较基线下降 ⩾80%。次要结局是PSA动力学和动力学，以及激素水平相对于基线的变化。在第 25 周时，30 例患者 （45%） 的 PSA 检测不到 （⩽0.1 ng/ml）。尽管基线时疾病严重程度存在差异，但有转移和无转移患者的 PSA 结局一致。正如强效 AR 抑制剂所预期的那样，性激素水平较基线显著升高，其中黄体生成素、睾酮和性激素结合球蛋白的变化最大。黄体生成素和睾酮水平在第 1 至 5 周迅速升高。黄体生成素水平在第 25 周继续略有增加，而睾酮水平在第 13 周左右趋于稳定。

方案定义的探索性结局包括客观疾病反应、身体成分、骨转换和代谢结局。在基线时有转移和可测量疾病的 16 例患者中，3 例患者 （19%） 有客观完全缓解，5 例患者 （31%） 有部分缓解，3 例患者 （19%） 疾病稳定。恩杂鲁胺对身体成分（脂肪体重和瘦体重）的影响很小，与先前报道的ADT相似。骨密度保持稳定，在研究期间仅观察到微小的变化，与先前报道的比卡鲁胺结果相似，与亮丙瑞林报告的显着降低形成鲜明对比 。作者认为，用恩杂鲁胺维持骨矿物质密度可归因于雌激素水平和骨吸收标志物的增加。恩杂鲁胺通常维持患者报告的 HRQoL，尽管疲劳增加，如在 EORTC QLQ-C30 上测量的那样。对患者进行为期 1 年和 2 年的延长随访仍在进行中，结果将在适当时候报告。

进行这项研究是为了提供恩杂鲁胺在该人群中的初步概况，并为潜在的未来试验开发提供信息。短期研究结果表明，恩杂鲁胺单药治疗导致治疗后 PSA 的大幅下降，并且身体成分仅发生微小变化，与先前报道的 ADT 相似。HRQoL通常维持在24周的治疗中。这些结果为进一步研究恩杂鲁胺在初治前列腺癌男性中的应用提供了依据。