图卡替尼（Tukysa）的效果如何？它能缩小肿瘤吗？
发布日期：2024-01-25 浏览次数：次
人表皮生长因子受体 2 （HER2） 的过表达发生在大约 15-20% 的乳腺癌病例中。HER2 是具有酪氨酸酶激酶活性的表皮生长因子受体 （EGFR） 家族的成员，其过表达与预后不良和较短的无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） 有关。在各种治疗方案中，近几十年来，靶向 HER2 的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 主要用于治疗 HER2 阳性 （HER2+） 乳腺癌患者。尽管在晚期疾病和新辅助治疗中都记录了积极的临床结果，但对此类方法的耐药机制的发展一直是持续使用这些药物的主要挑战之一。此外，在接受多种 HER2 靶向治疗后出现疾病进展的患者通常治疗选择有限。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了一种新的TKI（即图卡替尼），用于与免疫疗法和/或化疗药物联合用于治疗晚期/转移性HER2+乳腺癌。
图卡替尼作用机制
图卡替尼是一种口服、强效和选择性的HER2特异性靶向剂，于2020年4月获得FDA批准，用于治疗晚期不可切除或转移性乳腺癌。一项临床前研究和I.期临床试验显示，图卡替尼作为单药具有较好的活性，与化疗或曲妥珠单抗联合使用时，疗效有所提高。对信号转导机制的深入了解表明，与其他TKIs（如拉帕替尼和奈拉替尼）不同，图卡替尼是HER2蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase， PTK）活性的特异性可逆抑制剂，对EGFR的抑制作用最小。
图卡替尼的效果如何
图卡替尼联合或不联合其他药物对既往接受过 HER2 靶向治疗的 HER2+ 乳腺癌患者的疗效评估
多项研究探讨了图卡替尼联合化疗药物或免疫疗法对既往接受过 HER2 靶向治疗的 HER2+ 乳腺癌患者的疗效。
在HER2CLIMB研究中，Murthy等确定了图卡替尼联合用药在既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗并出现疾病进展的患者中的疗效。患者被随机分为两组：图卡替尼联合组（图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨）和安慰剂联合治疗组（安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗）。主要终点为1年时间点的PFS，图卡替尼联合治疗组和安慰剂联合治疗组的PFS分别为33.1%和12.3%，中位PFS分别为7.8个月和5.6个月。图卡替尼联合治疗组2年后OS为44.9%，中位OS为21.9个月，安慰剂联合治疗组为26.6%和17.4个月。值得注意的是，与安慰剂联合治疗组相比，图卡替尼联合治疗组的患者出现了3级或更高级别的常见不良反应，包括腹泻、疲劳以及丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高。总体而言，研究结果表明，图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨可用于降低HER2+转移性乳腺癌患者疾病进展风险或提高生存获益，伴或不伴脑转移。
图卡替尼联合治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的评价
脑转移乳腺癌的发病率为10%-30%，与显著的发病率和死亡率相关。 因此，一些研究评估了图卡替尼联合治疗在这些患者中的疗效。
在HER2CLIMB研究的一个子集中，Lin等评估了图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨对既往接受过治疗或未接受过进展性脑转移治疗的乳腺癌患者的影响。在既往未接受过治疗的患者中，图卡替尼联合治疗组的OS为20.7个月，安慰剂联合治疗组为11.6个月。研究还发现，与安慰剂联合治疗组相比，图卡替尼联合治疗方案将初次脑进展和第二次脑进展之间的时间推迟了7.6个月
Borges等进行了一项开放标签的Ib期临床试验，主要目的是评估图卡替尼联合T-DMI治疗T-DMI初治晚期转移性HER2+乳腺癌患者（包括脑转移患者）的MTD。该组合的次要目标是确定安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性，通过客观缓解率 （ORR） 和 PFS 进行评估。图卡替尼的 MTD 为 300 mg，每日两次，每日两次给药时观察到剂量相关的毒性作用为 350 mg。总体而言，图卡替尼联合T-DMI在MTD时的ORR为48%，中位PFS（mPFS）为8.2个月;既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的患者的mPFS为6.5个月。图卡替尼联合治疗患者（定义为完全缓解、部分缓解或稳定缓解超过 6 个月）的临床获益率为 58%，中位缓解持续时间为 6.9 个月。在脑转移患者中，根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版，图卡替尼联合治疗的mPFS为6.7个月，中位总缓解持续时间为6.9个月。值得注意的是，观察到的三种最常见的不良事件是恶心、腹泻和疲劳.
同样，在一项I期研究中，Metzger Filho等评估了图卡替尼与曲妥珠单抗联合使用时的反应。该研究的主要目的是确定 MTD;次要目标包括使用改良 RECIST 的颅内和颅外参数等反应以及临床获益率。该研究评估了在队列 B 中给予 750 mg 的图卡替尼 MTD，并在一名患者中观察到剂量限制性 3 级不良反应（即转氨酶炎）。重要的是，该联合方案被发现在有脑转移的 HER2+ 乳腺癌患者中是可耐受和有效的。最常见的剂量限制性毒性包括血小板减少和ALT/AST升高。
另一项I期开放标签非随机剂量递增研究评估了图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗的MTD、安全性、耐受性和抗肿瘤活性。在这项研究中，作者招募了既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或曲妥珠单抗 emtansine 治疗的有或没有脑转移的 HER2+ 乳腺癌患者。图卡替尼 MTD 确定为 300 mg，每日两次。图卡替尼联合卡培他滨的ORR为83%，图卡替尼联合曲妥珠单抗的ORR为40%，图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗联合的ORR为61%。重要的是，接受三联治疗的患者的mPFS为7.8个月，而图卡替尼和卡培他滨为7.1个月，图卡替尼和曲妥珠单抗为5.5个月。此外，图卡替尼和卡培他滨组的中位缓解持续时间为5.2个月，而图卡替尼和曲妥珠单抗组为8.9个月，图卡替尼、卡培他滨组和曲妥珠单抗组的中位缓解期为11.0个月。值得注意的是，在研究时入组的患者中有56%有脑转移。其中，59%的患者要么未接受过脑转移治疗，要么既往接受过进行性脑转移治疗。图卡替尼、卡培他滨和曲妥珠单抗联合治疗的脑转移患者的mPFS为6.7个月。无论剂量、病因和分级如何，报告的不良反应包括疲劳、腹泻和掌跖红细胞感觉异常综合征
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