在AML患者中使用enasidenib(恩西地平）有什么好处和缺点？

一个明显的益处是，大约 40% 的复发性 AML 和 IDH2 突变患者受益于 enasidenib 并出现总体缓解。此外，enasidenib 耐受性良好。不幸的是，在确实有反应的患者中，大多数最终会复发。我希望看到在新诊断的患者中使用enasidenib并与其他有效疗法联合使用，从而改善结果。

IDH突变在AML患者中有多常见？

 IDH1 和 IDH2 基因中的异柠檬酸脱氢酶 （IDH） 突变发生在大约 20% 的 AML 患者中。IDH2 突变比 IDH1 突变更常见，见于 AML 患者中约 12%。这些突变在老年患者中更常见。它们通过分子检测进行鉴定，通常作为初始骨髓评估的一部分。如果存在循环白血病细胞，它们也可以在外周血中识别出来。新诊断为 AML 的患者应接受 IDH 的常规分子注释，以及其他具有临床重要性的突变，包括 FLT3、NPM1 和 CEBPA。

 哪些AML患者的复发风险更高？

不幸的是，大多数患有急性髓系白血病 （AML） 的成年患者会复发。根据基因组特征，与较高复发风险相关的特征包括高龄和高危疾病（基于基因组特征）。高危基因组特征包括复杂的染色体改变或某些突变，例如 TP53 或 FLT3-ITD 突变。治疗相关性 AML 患者的复发风险也更高。

enasidenib的临床研究

IDH2突变的存在导致一种称为2HG的“癌代谢物”的产生。2HG可以在IDH突变患者的血液中测量。检查了之前在东部肿瘤合作组 （ECOG） 的多中心临床试验中接受治疗的患者的血液样本，以了解 2HG 的测量是否可以预测诊断时有 IDH 突变的患者，以及在缓解时检测到 2HG 是否可能表明更高的复发风险。

发现，治疗前 2HG 水平强烈预测 IDH1 或 IDH2 突变的存在，并且接受强化化疗并在完全缓解时持续存在 2HG 的 IDH 突变患者的总生存期较短。2017 年 8 月，美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准 enasidenib 单药治疗复发/难治性 AML，在最初的临床试验中。

这次试验数据表明了什么？

这项大型、多中心、国际 1 期研究治疗了 239 名患者。研究结果最近发表在《血液》杂志上。该研究确定 100 毫克/天口服为推荐剂量。令人印象深刻的结局包括复发/难治性AML患者的总体缓解率为40%，完全缓解率为20%。中位总生存期超过9个月。在完全缓解的患者中，中位总生存期接近 2 年，这非常令人鼓舞。

这项关键性临床试验的一个重要发现是，反应需要时间。平均响应时间为 2 至 3 个月，但长达 6 个月。鼓励疾病稳定的患者继续接受 enasidenib 治疗 6 个月，看看他们是否有效。当使用其他非细胞毒性疗法治疗白血病患者时，这种较长的反应时间是标准的，包括低甲基化药物阿扎胞苷（Vidaza、Celgene）和地西他滨（Dacogen、Otsuka）。

enasidenib的毒性是什么？

 应该特别提及 2 种毒性：间接高胆红素血症和分化综合征。间接高胆红素血症是指总胆红素升高，但不是直接胆红素升高。这种增加不是来自肝脏;它与涉及 UGT1A1 代谢通路的脱靶效应有关。间接高胆红素血症通常没有临床意义。

分化综合征也可能发生。由于enasidenib是一种释放IDH2突变分化阻滞的鉴别剂，一些患者可能会出现快速分化，这可能导致临床症状和症状，如胸腔积液、心包积液、水肿、体重增加和白细胞增多。这一系列症状与全反式维甲酸 （ATRA） 分化综合征相似。它对皮质类固醇治疗和羟基脲反应迅速。

enasidenib 是否能用于 AML 和 MDS 以外的疾病？

 1期试验招募了一小群患有其他血液系统恶性肿瘤（包括MDS）的患者。这些患者群体也得到了令人鼓舞的反应，这导致了enasidenib在MDS中的临床试验正在进行中。与 IDH1 突变相比，IDH2 突变在实体瘤患者中较少见，IDH1 突变常见于神经胶质瘤、癌和胆管癌患者。然而，最近完成了一项关于enasidenib治疗各种晚期实体瘤或血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（另一种IDH2突变患病率增加的癌症）患者的研究。