恩西地平和艾伏尼布针对老年患者急性髓系白血病的疗效如何？

急性髓系白血病 （AML） 是一种侵袭性恶性肿瘤，由造血干细胞和祖细胞内的遗传缺陷获得引起。急性髓细胞白血病的特征是血液和骨髓中低分化和异常增殖的髓系母细胞积聚。在美国，每年大约有 20,000 例新的 AML 病例被诊断出来。AML的发病率随着年龄的增长而增加;诊断时患者的中位年龄为 68 岁。因此，很大一部分AML患者是老年人，定义为60至65岁及以上。

急性髓系白血病 （AML） 的标准治疗长期以来一直包括强化化疗，然后进行同种异体造血干细胞移植。老年个体（≥60 岁）占 AML 患者的大多数，由于虚弱、合并症和不良风险疾病特征的发生率增加，可能并不总是从这种强化治疗中获益。那么恩西地平和艾伏尼布针对老年患者急性髓系白血病的疗效如何？

复发性异柠檬酸脱氢酶 1 和 2（IDH1、IDH2）基因突变见于 15%-20% 的 AML 病例。这些突变的 IDH 酶产生癌代谢物 2-羟基戊二酸 （2HG），其通过抑制 TET2 促进 DNA 高甲基化并损害髓系分化。至关重要的是，2HG诱导的白血病转化在消除异常代谢物后是可逆的。这些发现导致了靶向药物ivosidenib（Tibsovo，Agios;一种IDH1抑制剂）和enasidenib（Idhifa，Celgene;一种IDH2抑制剂）的开发，分别用于治疗具有IDH1或IDH2突变的AML。

艾伏尼布

艾伏尼布在复发/难治性 IDH1 突变的 AML 中首次显示出令人鼓舞的活性（CR 加 CR，部分血液学恢复率 [CRh] 为 30.4%，中位持续时间为 8.2 个月）。同样，在不适合 IC 的新诊断疾病患者中，艾伏尼布单药治疗的 CR/CRh 率为 42.4%（未达到中位缓解持续时间）。这些研究导致 FDA 批准艾伏尼布用于复发/难治性和一线（不适合或年龄≥75 岁的患者）治疗 IDH1 突变的 AML。

然后，在 23 例新诊断的 IDH1 突变疾病患者中，将 Ivosidenib 与 AZA 骨架联合使用，以利用这两种药物之间的协同作用诱导分化。联合用药时，CR/CRh率为69.6%，中位随访16个月后仍未达到中位OS。这促使了 3 期 RCT AGILE （NCT03173248），该试验比较了艾伏尼布联合 AZA 与单独使用 AZA 治疗新诊断的 IDH1 突变 AML 患者且不适合 IC 的患者。AGILE最近宣布已达到其改善EFS的主要终点以及次要终点，包括CR和OS。对这些数据的详细分析尚待进行。恩西地平同样，在一项 1/2 期研究中，IDH2 抑制剂 enasidenib 已被证明可有效作为复发/难治性 IDH2 突变 AML 的单药治疗（CR/CRi，26.1%;中位 OS，9.3 个月）。因此，FDA于2017年批准enasidenib用于该适应症。此外，enasidenib作为单药治疗在一线治疗（CR/CRi，21%;中位OS，11.3个月）和联合AZA（CR，53%;ORR，71%;中位OS，22个月）。

IDH抑制剂通常是老年人耐受性良好的药物。通过降低 2HG 水平，它们促进髓系母细胞的分化，并且治疗导致血液学进行性改善，而不会诱发再生障碍。在主要的 IDH 抑制剂试验中，以中性粒细胞白细胞增多、发热、低血压、水肿、肾功能衰竭和胸腔积液为特征的分化综合征发生率为 9.6%-18%。分化综合征可通过暂时停用 IDH 抑制剂、糖皮质激素、利尿和羟基脲细胞减灭术来治疗。

总之，IDH 抑制剂作为单药可诱导适度的 CR 率，但更大比例的患者可能会以疾病稳定的形式获益。当这些药物与AZA骨架联合使用时，似乎更有效。继 VIALE-A 和 AZA/维奈托克作为老年和/或不适宜的 AML 患者的新标准治疗之后，正在进行和未来的研究应侧重于评估在 AZA/维奈托克骨干（三联方案）中加入 IDH 抑制剂或在 IDH 患者对 AZA/维奈托克初始反应后序贯添加 IDH 抑制剂作为长期治疗的益处-突变的AML。AZA/维奈托克/艾伏尼布三联疗法的早期数据显示，反应率非常高（ORR，100%;CR/CRi，85%;n=13）。