BLU-945，一种用于治疗EGFR T790M/C797S耐药非小细胞肺癌的高效和选择性第四代EGFR TK

表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)改变了EGFR突变体(L858R和ex19del)驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗前景。T790M是最普遍的获得性EGFR耐药突变标准时间和TKIs一代。C797S突变是对奥希替尼最重要的靶向抗性机制，导致EGFR T790M/C797S双抗性突变体。对于T790M/C797S突变的非小细胞肺癌患者，目前没有批准的靶向治疗。BLU-945旨在靶向并选择性抑制EGFR T790M/C797S和T790M耐药突变。

BLU-945对EGFR突变体和EGFR野生型(WT)的活性在生化分析和细胞磷酸化特异性EGFRαLisa分析中进行了测试。这在活生物体内BLU-945的抗肿瘤活性在NCI-H1975细胞系衍生的肿瘤异种移植物(CDX)模型中，以及在奥希替尼耐药的CDX和患者衍生的非小细胞肺癌异种移植物(PDX)模型中进行评估。

BLU-945抑制EGFRex19del/T790M/C797S，EGFRL858R/T790M/C797S，EGFRex19del/T790M，和EGFRL858R/T790M具有亚纳摩尔IC的突变体50EGFR范围内> 1000倍窗口的酶分析中的值重量(Weight)酶活性。BLU-945在NCI-H1975 EGFR中实现了有效的EGFR途径抑制L858R/T790M，Ba/F3 EGFRL858R/T790M/C797S，以及Ba/F3 EGFRex19del/T790M/C797S细胞系和相对于EGFR的大窗口重量(Weight)抑制。在皮下NCI-H1975 CDX模型、奥希替尼耐药的CDX和PDX模型以及非小细胞肺癌的颅内luc-H1975模型中，对荷瘤小鼠口服BLU-945证明了在良好耐受剂量下有效的EGFR途径抑制和抗肿瘤活性。

BLU-945是一种有效的、选择性的、口服的EGFR抑制剂，在奥西替尼耐药的EGFR异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性。由于其药理活性和对突变型EGFR的选择性，BLU-945有可能在奥西米替尼耐药的EGFR突变型非小细胞肺癌中表现出活性。