BLU-945加奥希替尼具有良好的耐受性，值得在EGFR+非小细胞肺癌中进一步开发

BLU-945单独使用或与奥希替尼(泰格列索)联合使用显示出临床活性的早期信号，并且在重度预处理的患者中耐受性良好EGFR-根据1/2期SYMPHONY试验(NCT04862780)剂量递增部分的初步发现，突变型非小细胞肺癌(NSCLC)。

2023 ASCO年会显示BLU-945单药一般耐受性良好，大多数治疗相关毒性较低。12名患者出现了总日剂量为400 mg至600 mg的剂量限制性毒性(DLT)。BLU-945和奥希替尼的组合也具有良好的耐受性，但有限EGFR野生型不良反应(AE)。BLU-945的剂量为100毫克，每天两次，300毫克和400毫克，每天一次，有3名患者发生DLTs。这些患者分别经历了3级急性呼吸衰竭、4级肺炎和3级痤疮样皮炎。

在奥希替尼的疾病进展后，该组合具有临床活性。该方案产生了4个确认的部分应答(PRs)。在接受每日剂量水平为300 mg或以上的联合用药的分子异质性、奥希替尼难治性晚期疾病患者中，有51%的患者肿瘤缩小。2

BLU-945单一疗法也显示抗肿瘤活性，并产生2个确认的PRs。然而，由于基因组的异质性，对BLU-945单一疗法的反应并不持久。大多数肿瘤缩小的患者病情稳定。

此外，BLU-945单一疗法减少EGFR在第一个治疗周期的第15天，T790M和C797X突变等位基因ctDNA水平呈剂量依赖性。1类似地，BLU-945加奥希替尼显示出剂量依赖性的EGFRT790M和C797S突变等位基因水平，证实了BLU-945的靶向效能。

对第三代TKIs产生靶向和/或非靶向耐药性是以下患者的常见现象EGFR-突变的NSCLC，并且调查者认为优化当前的药物靶向EGFR由于在前线环境中缺乏肿瘤异质性，可以改善预后。

在2023年ASCO年会上，调查人员展示了交响乐研究第一部分的最新结果。该研究的剂量递增部分由2部分组成:BLU-945单药治疗组(1A部分)和BLU-945加奥希替尼联合治疗组(1B部分)。

第一项人体研究招募了18岁或以上的转移性乳腺癌患者EGFR-先前接受过1种或多种具有抗T790M活性的EGFR tki治疗的突变型NSCLC。如果患者没有其他致癌肿瘤驱动因素并且ECOG表现状态为0或1，也包括在内。在B部分中，要求患者在之前最后一次接受奥希替尼治疗时出现疾病进展。

在1A的部分地区，从2021年5月开始，患者被给予25毫克的BLU-945起始剂量，每天一次，剂量可以增加到600毫克。部分1A的剂量递增采用了贝叶斯最佳间隔(BOIN)试验设计。在1B部分地区，从2022年6月开始，每天一次服用200至400毫克剂量的BLU-945，同时服用80毫克的奥希替尼。每天两次的给药方案也在两组中进行了评估，在1A部分给予100 mg至300mg BLU-945，在1B部分给予100 mg至200mg BLU-945。

主要终点是确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的2期剂量(RP2D ),并评估安全性。

共有167名患者参加了剂量递增研究，包括联合用药组的55名患者和单药治疗组的112名患者。在1A部分地区，患者的平均年龄为63岁(34-84岁)，在1B部分地区为62岁(28-87岁)。两组中大多数患者年龄小于65岁(1A部分，56.3%；部分1B人(58.2%)和女性(66.1%；61.8%).

1A部分地区38.4%的患者和1B部分地区30.9%的患者在基线时出现中枢神经系统转移。1A部分的患者接受了中位数为3.5的既往治疗线(范围1-13)，而1B部分的患者接受了中位数为2的既往治疗线(范围1-7)。额外的EGFR1A部分地区94%的患者和1B部分地区89%的患者存在突变和/或可检测的基因改变。

安全性分析显示，接受BLU-945单药治疗的患者中有76.8%报告了任何级别的治疗相关AE(trae)，其中33%的患者出现了3级或更高级别的TRAE。常见的EGFR相关疾病包括皮疹(9.8%)、腹泻(6.3%)、皮肤干燥(3.6%)和甲沟炎(1.8%)。25%或更多的患者出现丙氨酸氨基转移酶升高(任何级别，36.6%；分级≥3级，22.3%)，天冬氨酸转氨酶升高(33%；10.7%)、恶心(33.9%；2.7%)、头痛(27.7%；0%)，以及呕吐(26.8%；>1%)。