替莫唑胺对难治性垂体腺瘤和垂体腺癌具有较好疗效

垂体腺瘤是最常见的颅内肿瘤之一，通常为良性肿瘤，生长缓慢，可通过手术或药物治愈。但部分肿瘤在影像学呈侵袭性生长，生长速度快，或经标准手术治疗、放射治疗及药物治疗后仍出现进展，此类肿瘤称难治性垂体腺瘤（Aggressive Pituitary Adenoma,APT）。垂体腺癌（Pituitary Carcinoma, PC）是指出现脑/脊髓转移或远隔转移的肿瘤。APT和PC难以治疗，严重影响患者生活质量甚至危及生命。

替莫唑胺是口服烷化剂类药物，其活性产物可将甲基转移至DNA鸟嘌呤的O6和N7位，阻碍DNA复制，使细胞周期停滞，发挥抗肿瘤功能。而MGMT可将上述DNA损伤修复，是阻碍TMZ疗效的主要因素。替莫唑胺已被广泛应用于胶质母细胞瘤的治疗中。欧洲内分泌协会于2016年发表的一项临床研究总结了利用替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）治疗APT和PC患者的疗效。基于此研究结果，该协会于2018年发布的《难治性垂体腺瘤/垂体腺癌诊治指南》将TMZ用于此类疾病的一线治疗。

患者队列与基线特征

本研究共纳入166例患者，其中APT共125例，PC共40例，另有一例不明确。APT的表现主要为：侵袭性生长（87%）、放疗后肿瘤继续生长（70%），2次手术后肿瘤继续生长（69%），对药物治疗抵抗（54%）。患者确诊时的平均年龄为43岁（4-79岁），64%为男性，平均接受2.7次手术和1.2次放疗。69%的肿瘤为功能性垂体腺瘤。而68例确诊时为无功能肿瘤者，17例发展为功能性垂体腺瘤。组织病理学数据显示，有82%的肿瘤Ki-67指数≥3%，但APT和PC之间Ki-67指数无统计学差异。Ki-67≥10%不能区分APT和PC。另外，有丝分裂指数≥2HPF在PC中较常见。APT和PC的P53表达无统计学差异。而在MGMT表达方面，低表达63%（＜10%阳性），中表达11%（10~50%阳性），高表达26%（＞50%阳性）。APT和PC无统计学差异。但无功能性肿瘤MGMT高表达（5/8，63%）的比例高于功能性肿瘤（12/57，21%）（p=0.02）。

替莫唑胺治疗方案与疗效

替莫唑胺单药治疗：绝大部分患者（139/150）采用标准的5/28方案（TMZ 150–200mg/m2 d1-5 q4w），另有6名患者采用Stupp方案（放疗期间联合TMZ 75mg/m2 qd，共6周，继续6-12周期标准5/28方案治疗）。有68例患者完成全部疗程，53例治疗无效或进展停药，16例因不良反应停药。

替莫唑胺的生物学疗效为：完全缓解19%（21/113），部分缓解34%(38/113)，稳定27%(30/113)，进展21%(24/113)。其中完全缓解定义为激素水平降至正常，部分缓解定义为激素水平较基线下降＞20%，稳定定义为激素水平较基线下降≤20%，或升高不超过20%；进展定义为激素水平较基线升高＞20%。替莫唑胺的影像学疗效为：完全缓解6%，部分缓解31%，稳定33%，进展30%。TMZ对功能性垂体腺瘤的疗效好于无功能性肿瘤（45% vs 17%，p=0.01），且与MGMT甲基化水平无关。

有14名患者接受了TMZ治疗和放疗，其客观缓解率达到71%，好于替莫唑胺单药治疗的37%。另有6名患者采用替莫唑胺联合其他药物治疗，其中分别联合贝伐单抗和卡培他滨治疗的2例患者获得部分缓解。免疫组化法显示MGMT低表达的肿瘤疗效较好，客观缓解率达到46%，而MGMT低表达的肿瘤客观缓解率仅为24%。达到CR的肿瘤均为MGMT低表达。另外，Ki-67≥10%的肿瘤更容易进展。

图1：替莫唑胺的疗效

不良反应

共有33例患者出现治疗相关不良反应（33/157），最常见的是骨髓抑制（共14例，其中血小板减低7例，白细胞减低2例，同时出现者5例）。乏力11例，恶心呕吐10例。1例患者出现感音性听力受损。接受PRRT治疗的患者未报告不良反应。

二线治疗

研究中有48例TMZ化疗过程中进展的患者，其中24例采用二线化疗方案，4例采用TMZ联合其他药物（卡培他滨1例，贝伐单抗2例，3例均进展，另一例未评价疗效），20例未治疗。上述患者中有2例PR。另有10例患者接受放疗作为二线治疗，4例达到SD。有38例TMZ化疗结束后肿瘤再次进展的患者，其中24例继续采用TMZ化疗，6例采用二线化疗方案治疗，8例未治疗。其中18例患者进行疗效评价，其中2例PR（1例单药TMZ治疗，1例替莫唑胺联合贝伐单抗治疗），5例SD，11例PD。另有5例患者将PRRT（多肽受体介导的放射性核素内照射治疗）作为二线或三线治疗，有5例ACTH腺瘤患者利用帕瑞肽（Pasireotide）治疗，上述治疗均无效。

图2：左图示替莫唑胺对功能性肿瘤和无功能性肿瘤的疗效；右图示替莫唑胺单药治疗与替莫唑胺联合放疗的疗效对比

患者预后

在统计截止时，有28%的APT患者和42.5%的PC患者死亡。APT和PC患者的中位生存时间分别为11年和12年。在接受TMZ治疗期间即出现进展的患者预后最差，生存率仅45%。而TMZ治疗达到CR的患者均存活。

图3：MGMT表达水平与疗效的关系（黑色：未达到客观缓解；灰色：部分缓解；白色：完全缓解）

研究结论

本研究是迄今为止最大规模的针对APT和PC的临床研究。本研究中绝大多数患者将TMZ作为一线治疗，客观缓解率达37%。有9名患者达到CR，包括PC患者，这在其他细胞毒类药物中未曾出现。CR仅见于MGMT低表达患者，而MGMT高表达患者的疗效相对较差。但由于仅有少数肿瘤接受MGMT甲基化检测，未能观察到甲基化水平与MGMT免疫组化结果的相关性。另外，有33%的患者达到SD，其中60%持续治疗6个月以上，提示TMZ对肿瘤的控制较为满意。本研究发现替莫唑胺对功能性垂体腺瘤的疗效好于无功能性肿瘤，且与MGMT表达无关。

临床前研究发现TMZ是一种放疗增敏剂，本研究中有14例患者接受了替莫唑胺和放疗，其中6例接受同步放化疗。客观缓解率达到71%，高于采用替莫唑胺单药治疗的34%。但目前缺乏随机对照研究比较替莫唑胺单药与TMZ联合放疗治疗APT和PC的疗效差异。目前临床治疗的一个难点是替莫唑胺的停药时间，本研究的中位治疗时间为9个月，有21例患者长达18-36个月。替莫唑胺的耐受性较好，仅11%的患者因不良时间停药。常见的不良反应为骨髓抑制。考虑到停药后肿瘤再次进展的比例较高，且二线治疗效果不佳。可能在治疗6-12月后对不良反应可耐受的患者继续应用替莫唑胺是合理的。

在替莫唑胺治疗后复发的患者中，再次接受替莫唑胺化疗的效果较差。这可能表明对替莫唑胺敏感的肿瘤已在首次治疗后被控制，残余肿瘤对替莫唑胺不敏感。另外，替莫唑胺治疗后的二线或三线治疗（包括放疗）的疗效十分有限。

本研究显示，APT与PC的Ki-67指数，有丝分裂指数和p53的表达无显著区别，不能通过上述指标区分两类肿瘤。目前尚无对难治性垂体腺瘤或垂体腺癌的单一预测指标，有丝分裂指数较高、ACTH分泌型肿瘤及肿瘤由无功能向功能性肿瘤转变，均需警惕肿瘤的难治性特征。本研究证实替莫唑胺是治疗APT和PC的有效药物。未来需明确替莫唑胺联合放疗是否能更好地控制肿瘤。同时，应关注替莫唑胺的疗程和停药时机，以及当替莫唑胺治疗无效时行之有效的二线治疗方案。