瑞普替尼/利培替尼(RIPRETINIB)治疗胃肠道间质瘤有效吗？

胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors,GIST）于1983年由Mazur等提出这一概念，研究发现，胃肠间质瘤有别于胃癌或肠癌，其来源于胃肠道肌间神经丛周围的Cajal间质细胞，为胃肠道间叶组织来源的肿瘤，它可发生在消化道的任何部位，其中以胃部原发多见，占50%-70%；其次是小肠，占20%-30%；结直肠占10%-20%；食道占6%左右。

　　胃肠间质瘤发病年龄高峰期位于50岁-70岁，临床上常于胃肠壁的粘膜下、肌壁间、胃腔外或腔内发现异常占位，大部分病变即使胃镜检查亦无法发现或明确诊断。其早年长期被误认为是平滑肌瘤或神经源性肿瘤而延误诊断。

　　瑞普替尼（ripretinib）是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶。ripretinib抑制参与GIST的外显子9、11、13、14、17和18中的起始和继发性KIT突变，以及参与SM的主要外显子17 D816V突变。ripretinib还抑制GIST子集有关的外显子12、14和18中的主要PDGFRα突变，包括外显子18 D842V突变。该药开发用于治疗KIT和/或PDGFRα驱动的癌症，包括GIST、全身性肥大细胞增多症（SM）及其它癌症。

　　INVICTUS是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，评估了瑞普替尼相对于安慰剂的疗效和安全性。

　　结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Qinlock治疗组无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月vs 1.0个月）、疾病进展或死亡风险显著降低85%（HR=0.15，p＜0.0001）。次要终点总生存期（OS）方面，瑞普替尼治疗组与安慰剂组相比显著延长（中位OS：15.1个月vs 6.6个月）、死亡风险降低64%（HR=0.36，名义p=0.0004）；值得注意的是，安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向Qinlock治疗的患者数据。另一个次要终点总缓解率（ORR）方面，Qinlock治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR：9.4%vs 0%，p=0.0504）。

　　安全性方面，最常见的不良反应（＞20%）为脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘、肌痛、腹泻、食欲减退、掌跖红细胞感觉异常综合征(PPES)、呕吐。在接受Qinlock治疗的患者中，导致永久停药的不良反应发生在8%的患者中，因不良反应导致的剂量中断发生在24%的患者中，因不良反应导致的剂量减少发生在7%接受Qinlock治疗的患者中。