司美替尼（Selumetinib）在欧洲被批准用于儿童神经纤维瘤病1型和丛状神经纤维瘤

欧盟委员会有条件批准司美替尼（Selumetinib）用于治疗至少3岁的患有症状性、不可手术丛状神经纤维瘤(PN)和1型神经纤维瘤病(NF1)的儿童患者。

这标志着欧盟(EU)首次批准NF1 PN患者的一种选择，并遵循欧洲药品管理局人用药品委员会在2021年4月发布的积极意见。

监管决定基于2期SPRINT Stratum 1试验(NCT01362803)的数据，该试验由美国国立卫生研究院的国家癌症研究所(NCI)癌症治疗评估计划赞助。结果表明，该药物在患有NF1 PN的儿科患者(n = 33/50)中诱导了66%的客观反应率(ORR)。

对于患有NF1的儿童来说，丛状神经纤维瘤可以生长和发展得如此明显，在某些情况下，它会变得令人虚弱，在SPRINT试验中，司美替尼缩小了66%患者的NF1相关丛状神经纤维瘤，并显示丛状神经纤维瘤相关症状有临床意义的改善。

司美替尼是MEK1/2的抑制剂；这些蛋白质作为ERK途径的上游调节剂。MEK和ERK是RAS调节的RAF/MEK/ERK途径的重要组成部分，该途径通常在几种癌症中被激活。

在2期SPRINT Stratum 1试验中，研究人员开始检查在患有NF1相关的不可手术丛状神经纤维瘤的儿童患者中使用司美替尼的ORR及其对患者报告和功能结果的影响。

该试验招募了2至18岁的儿科患者，他们的临床诊断为NF1和不可手术的可测量丛状神经纤维瘤。参与者分为2个层次:第1层是那些至少有1个神经纤维瘤相关并发症的患者，第2层是那些没有临床上明显的神经纤维瘤相关并发症但有可能发展成这种并发症的患者。

研究参与者接受了推荐剂量为25 mg/m的司美替尼 2期治疗2对于连续给药方案，在28天的治疗周期中大约每12小时给药一次。通过回顾患者日记和计算胶囊数来评估药物的依从性。

值得注意的是，如果在治疗期间没有疾病进展，则允许在试验开始时出现疾病进展的患者继续接受司美替尼。除非报告了部分缓解(PR ),否则那些在试验开始时没有进展证据的患者被允许继续治疗最长2年。在这种情况下，患者能够继续治疗，直到满足试验的中断标准。在接受至少1剂司美替尼后，患者被确定为可评价缓解。

来自50名1级患者的研究结果发表在新英格兰医学杂志。这些患者的中位年龄为10.2岁(范围为3.5-17.4岁)，基线时的中位目标神经纤维瘤体积为487毫升(范围为5-3820毫升)。42%的患者(n = 21)在登记时患有进行性神经纤维瘤。

此外，参与者有3个与神经纤维瘤相关的并发症的中位数(范围，1-5)，观察到的最常见的并发症是毁容(n = 44)，其次是运动功能障碍(n = 33)和疼痛(n = 26)。

该研究的其他数据显示，50名患者中有74% (95% CI，60%-85%)出现PR，68%确诊PR，56%对治疗有持久反应。对司美替尼初始反应的中位时间为8个周期(范围，4-20)，最佳反应的中位时间为16个周期(范围，4-36)。

截至2019年3月29日，尚未达到中位缓解持续时间和无进展生存期(PFS)。然而，该药物的3年PFS率为84%。

值得注意的是，招募时的年龄、目标神经纤维瘤的基线体积和进展状态以及目标神经纤维瘤的位置并不能区分使用司美替尼获得PR的患者与未获得PR的患者。

研究者从大多数参加试验的患者中收集了患者报告的结果数据。随着时间的推移，68%的患者在服用司美替尼后，在各种功能性、患者报告的和观察者报告的结果测量中的至少一项方面出现了一定程度的改善。

此外，29名儿童患者有可用于评估的肿瘤疼痛强度数据。29名儿童和42名家长有可以检查的疼痛干扰数据。

司美替尼治疗1年后，儿童报告的肿瘤疼痛强度显著降低(NRS-11评分的平均变化为-2.14分；95%可信区间，-3.14至-1.14)和儿童报告(疼痛干扰指数评分的平均变化，-0.62点；95%可信区间，-1.02至-0.21)和患者报告的疼痛干扰(-0.81分；95%可信区间为-1.23至-0.31)。早在治疗开始后2个月和4个月，疼痛强度和疼痛干扰就有所下降。

此外，29名儿科患者和45名父母拥有研究人员能够检查的健康相关生活质量(QoL)数据。结果表明，PedsQL的平均总QoL评分增加，这表明使用司美替尼后，儿童报告的测量值有所改善(平均变化，6.7分；95%可信区间，01-13.3)和父母报告的测量值(平均变化，13.0；95%可信区间，8.1-17.8)。此外，分别有48%和58%的儿童和父母报告在治疗1年后评分有临床意义的增加。

在数据截止时，46%的患者(n = 23)仍在经历该药物的PR，12% (n = 6)的疾病稳定，42% (n = 21)的患者已停止治疗。最常报告的塞卢美替尼停药原因包括疾病进展(n = 5)，其次是疾病稳定(n = 2)，不良反应(AE；n = 5)、主要研究者决定(n = 4)、患者决定(n = 2)、不依从性(n = 1)和并发疾病的发展(n = 2)。

一名因AE而停止治疗的患者在24天后进行非治疗评估时出现了疾病进展。在记录的6名进行性疾病患者中，5名需要预先减少剂量。

司美替尼最常报告的AE为1级或2级胃肠道反应，如恶心、呕吐或腹泻。患者还出现了无症状的肌酸酐磷酸激酶水平升高、痤疮样皮疹和甲沟炎。

28%的患者因AE而需要减少剂量。这些患者中有10%因被确定为与研究药物潜在相关的影响而停止研究；这些AE包括3级腹泻、3级体重增加、3级甲沟炎、4级皮肤溃疡和4级肌酐水平升高。

值得注意的是，没有患者出现左心室射血分数的症状性变化或视网膜浆液性脱离或其他威胁视力的眼部效应。

作为欧盟批准的第一种用于NF1患者的药物，司美替尼有可能改变丛状神经纤维瘤的管理和治疗方式，SPRINT的数据显示，司美替尼不仅缩小了一些儿童的肿瘤，还减轻了疼痛，提高了他们的生活质量。