他拉唑帕尼与恩杂鲁胺治疗HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌效果如何？

6月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准他拉唑帕尼（Talzenna）联合恩杂鲁胺用于同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。

TALAPRO-2型

TALAPRO-2（ClinicalTrials.gov 标识符 NCT03395197）评估了疗效，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多队列试验，招募了 399 名 HRR 基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。患者被按 1：1 的比例随机分配接受 160 mg 的恩杂鲁胺/天 0.5 mg 的他拉唑帕尼或安慰剂。

患者必须事先接受过睾丸切除术，如果不进行，则接受促性腺激素释放激素 （GnRH） 类似物。既往接受过转移性去势抵抗性前列腺癌全身治疗的患者被排除在外;然而，允许先前使用 CYP17 抑制剂或多西他赛治疗转移性去势敏感性前列腺癌。随机分配按先前使用 CYP17 抑制剂或多西紫杉醇治疗进行分层。使用肿瘤组织和/或基于循环肿瘤 DNA 的下一代测序测定法前瞻性评估 HRR 基因（ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2 或 RAD51C）。

 

主要疗效结局指标是根据实体瘤反应评估标准1.1版的软组织和前列腺癌工作组第3组的骨骼标准，通过盲法独立中央审查进行评估。在HRR基因突变人群中，与安慰剂联合恩杂鲁胺相比，他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺的影像学无进展生存期有统计学意义改善，中位未达到与13.8个月相比（风险比[HR]=0.45,95%置信区间[CI]=0.33-0.61，P < .0001）。 在BRCA突变状态的探索性分析中，BRCA突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者的影像学无进展生存期风险比（n=155）为0.20（95%CI=0.11-0.36），在非BRCA突变的HRR基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，为0.72（95%CI=0.49-1.07）。

在接受联合治疗方案的患者中，≥10%的患者中最常见的不良反应（包括实验室异常）是血红蛋白降低、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、疲劳、血小板减少、钙减少、恶心、食欲下降、钠降低、磷酸盐减少、骨折、镁降低、头晕、胆红素升高、钾降低和味觉障碍。在所有接受TALAPRO-2 他拉唑帕尼加恩杂鲁胺治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，39% 需要输血，其中 22% 需要多次输血，2 例患者被诊断为骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。

推荐的他拉唑帕尼剂量为 0.5 mg，口服，每日一次，与恩杂鲁胺联合使用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。推荐的恩杂鲁胺剂量为 160 mg，口服，每日一次。接受他拉唑帕尼和恩杂鲁胺治疗的患者也应同时接受 GnRH 类似物治疗，或应接受双侧睾丸切除术。