奥希替尼/奥西替尼(ADZ9291/OSIMERTINIB)对门控T790M突变具有特异性？

　Osimertinib（又名奥希替尼，AZD9291）是第三代肺癌靶向药，可以克服第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）T790M突变导致的耐药。然而，随着时间的推移，服用奥希替尼的患者也会再次产生耐药，这其中就包括C797S突变，活化突变（三重突变）等。

　　奥希替尼(Osimertinib)是阿斯利康制药公司开发的一种口服第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物。其用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），如FDA批准的测试检测到肿瘤EGFR表达阳性的T790M突变，并且在使用第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后取得进展。大约10%的非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs有快速和临床有效的反应，因为肿瘤细胞内存在特异性激活EGFR突变。更具体地说，外显子19和外显子21 L858R点突变中LREA基序周围的缺失与治疗反应相关。

　　第三代EGFR-TKIs的开发，如奥希替尼，是为了应对治疗后肿瘤耐药模式的改变以及影响患者生活质量的毒副作用。使用第一代EGFR-TKIs（吉非替尼和埃洛替尼）治疗与通过激活EGFR基因突变产生耐药性有关。第二代EGFR-TKIs（阿法替尼和达克替尼）随后被开发成为更有效的抑制剂，尽管它们的使用通过非特异性靶向野生型EGFR而增加毒性。相反，第三代抑制剂对门控T790M突变具有特异性，该突变增加了ATP与EGFR的结合活性，导致晚期疾病预后不良。此外，奥西替尼在治疗过程中可以避免野生型EGFR，从而减少非特异性结合并限制毒性。