Pirtobrutinib (Jaypirca)能否用于治疗R/R滤泡淋巴瘤？

根据在2023年美国血液学学会（ASH）年会和博览会上发表的1/2期BRUIN试验（NCT03740529）的数据，吡妥布替尼（Jaypirca）单药治疗在重度预处理复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中产生了有希望的抗肿瘤活性和耐受性。

在可评估疗效的患者（n=48）中，总有效率（ORR）为50%（95%CI，35.2%-64.8%），包括14.6%的完全缓解率（CR）。此外，中位随访18.4个月时，中位有效率（DOR）为5.5个月（95%CI），3.7-不可评估[NE]）。中位随访16.8个月时，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月（95%CI，3.8-8.1）；中位随访20.4个月时的中位总生存率（OS）为NE（95%CI，NE-NE）。

密尔沃基威斯康星医学院副教授Nirav N.Shah医学博士在口头介绍数据时表示：“FL是一种慢性、惰性和不治之症，经常复发。不幸的是，随着后续治疗的进行，生存率会下降。”。“已经有一些数据表明共价BTK抑制剂在复发/难治性FL中的作用；然而，单剂疗效总体有限，ORR约为20%至38%。我们[相应地探索]吡托布替尼，一种非共价BTK抑制物，用于复发/难治性FL患者。”

BRUIN是一项剂量递增和扩大研究，纳入了患有套细胞淋巴瘤（n=166）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（n=317）和其他组织学亚型（n=295）（包括FL）的成年患者。患者必须年满18岁，ECOG表现状态为2或更低，曾接受过治疗，并且患有需要治疗的活动性疾病才有资格入选。

在第1阶段的剂量递增和扩大阶段，患者接受了吡托布替尼单药治疗，剂量范围为25 mg至300 mg，每日一次。在第2阶段，患者每天接受一次200 mg的吡托布替尼治疗。

第一阶段药物的共同主要终点是确定最大耐受剂量以及推荐的第二阶段剂量。在1b期，共同的主要终点是确定吡托布替尼与venetoclax以及Venetoclaz和利妥昔单抗联合用药的安全性。第二阶段的主要终点是每个独立审查委员会的ORR。次要终点包括OS、DOR、PFS、药代动力学和安全性。

基线时，患者的中位年龄为64.5岁（范围37-85岁）。大多数患者的ECOG表现状态为0（54%），4个或更少的淋巴结受累部位（46%），肿瘤体积小于5cm（69%），Ann Arbor III/IV期疾病（81%），基线乳酸脱氢酶水平不高于正常上限（71%）。关于FLIPI风险组，19%的患者FLIPI低，其次是中等（29%）、高（46%）和缺失（6%）。

既往系统治疗的中位线数为3（范围1-12）。患者先前接受了抗CD20抗体（100%）、化疗加抗CD20抗（90%）、PI3K抑制剂（35%）、来那度胺（29%）、自体干细胞移植（13%）、双特异性抗体（10%）、共价BTK抑制剂（8%）、CAR T细胞治疗（8%），BCL-2抑制剂（6%）和其他全身治疗（38%）的治疗。

亚组分析结果显示，吡妥布替尼在特定亚组中表现出活性。既往未接受化疗加抗CD20单克隆抗体的患者（n=5），患有FLIPI低风险疾病（n=9），既往接受过cBTK抑制剂治疗（n=4），其ORR分别为80%（95%CI，28.4%-99.5%）、77.8%（95%CI）、40.0%-97.2%和75%（95%CI、19.4%-99.4%）。

FLIPI低、中、高危疾病患者的中位PFS分别为8.1个月（95%CI，3.5-NE）、6.9个月（95%CI，3.5-NE）和5.3个月（95%CI，1.9-7.3）。18个月PFS发生率分别为44.4%（95%可信区间，13.6%-71.9%）、44%（95%置信区间，16.8%-68.4%）和24.1%（95%可信范围，8.8%-43.4%）。各亚组的中位OS分别为NE（95%CI，NE-NE）、NE（95%置信区间，10.4-NE）和21.2个月（95%置信度，10.6-NE）；18个月OS发生率分别为100%（95%可信区间，100%-100%）、90%（95%可信范围，47.3%-98.5%）和60.3%（95%置信区间，35.7%-78.0%）。

就安全性而言，任何级别的不良反应（AE）包括腹泻（29.2%）、疲劳（25.0%）、恶心（22.9%）、关节痛（18.8%）、背痛（18.3%）和中性粒细胞减少症（16.7%）；这些事件发生在3级或更高的严重程度，发生率分别为2.1%、4.2%、2.1%、0%、0%和14.6%。报告的任何严重程度的特别感兴趣的AE包括感染（47.9%）、皮疹（14.6%）、瘀伤（10.4%）、出血（6.3%）、高血压（4.2%）和心房颤动/扑动（2.1%）；这些事件分别发生在18.8%、2.1%、0%、0%、2.1%和0%的患者的3级或更高严重程度。

任何级别的治疗相关AE（TRAE）包括腹泻（8.3%）、疲劳（14.6%）、恶心（12.5%）、关节痛（8.3%，和中性粒细胞减少症（10.4%）；2.1%的患者出现了3级或更高级别的治疗相关恶心，8.3%的患者出现3级或以上的治疗相关中性粒细胞减少症。特别感兴趣的任何级别的TRAE包括感染（8.3%）、皮疹（8.3%、瘀伤（2.1%）、出血（2.1%）和心房颤动/扑动（2.1%）；2.1%的患者出现3级或更高级别的治疗相关皮疹。

FL患者接受吡托布替尼治疗的中位时间为7.6个月。2.1%的患者因TRAE而停药。据报道，8.3%的患者因TRAE而减少了剂量。

Shah在总结中表示：“这些数据表明，对于复发/难治性FL患者来说，吡托布替尼是一种有临床意义的选择。[然而，]还需要更多的数据。”。