Pelabresib联合Ruxolitinib改善JAK抑制剂Naive骨髓纤维化患者脾脏体积减少

在患有JAK抑制剂的幼稚骨髓纤维化患者中，与安慰剂加鲁索利替尼相比，佩拉西布（CPI-0610）和鲁索利替尼（Jakafi）的联合治疗在脾脏减容方面有统计学意义和临床意义的改善，达到了3期MANIFEST-2试验（NCT04603495）的主要终点。

研究结果显示，66%接受佩拉西布和鲁索利替尼联合治疗的患者在第24周脾脏体积减少至少35%（SVR35），而安慰剂加鲁索利替尼治疗的患者脾脏体积减少35%（31%差异；95%CI，21.6%-39.3%；P<.001）。

此外，pelabresib和ruxolitinib组的患者在第24周的总症状评分（TSS）从基线时的28.26分下降了15.99分，而安慰剂加ruxolitini组的患者则从27.36分下降了14.05分（delta，-1.94；95%CI，-3.92至0.04；P=.0545）。

值得注意的是，研究结果显示，与服用安慰剂和若索利替尼的患者相比，服用培乐西布和若索利替尼联合治疗时，有更高比例的患者出现血红蛋白反应，比基线增加至少1.5 g/dL。

MANIFEST-2的详细调查结果将在12月举行的2023 ASH年会上公布。pelabresib的开发商MorphoSys将继续审查数据，并计划在2024年年中之前向美国食品药品监督管理局提交一份新的药物申请，并向欧洲药品管理局提交Pelabresi布与鲁索利替尼联合治疗骨髓纤维化的上市授权申请。

纽约州西奈山Tisch癌症研究所成人白血病项目主任John Mascarenhas医学博士在新闻稿中表示：“我相信MANIFEST-2为我们提供了有价值的证据，证明添加培拉昔布比JAK抑制剂单药疗法作为骨髓纤维化患者的一线治疗方法有意义的改善。”。“pelabresib和ruxolitinib联合治疗显著降低了脾脏体积，这是我们可以用来判断（骨髓纤维化患者）长期预后的最佳预后指标。根据MANIFEST-2的见解，对于需要创新的社区来说，Pelabresi布是一种有前景且耐受性良好的治疗选择。”

这项随机、双盲、安慰剂对照的MANIFEST-2试验招募了至少18岁的确诊为骨髓纤维化的患者，这些患者具有足够的血液学、肾和肝功能。此外，根据动态国际预后评分系统，患者的预后风险因素评分必须为中间-1或更高；脾脏体积为450cm3或更大；以及ECOG性能状态2或更低。排除标准包括前6个月内的脾切除或脾照射；禁止治疗的药物使用；或先前施用任何JAK或BET抑制剂以治疗骨髓增生性肿瘤。

符合条件的患者以1:1的比例随机分配，接受佩拉西布联合鲁索利替尼或安慰剂加鲁索利替尼。

第24周基线TSS反应和TSS降低至少50%的患者比例（TSS50）是关键的次要终点。

中等风险疾病患者占研究人群中90%以上的患者，在该人群中，佩拉西布加鲁索利替尼在第24周的TSS中位数从基线的中位数28.20降低了15.18点，相比之下，安慰剂加鲁索利替尼组在第24周的TSS基线27.53的中位数降低了12.74分（delta，-2.44；95%CI，-4.48至-0.40；P<.02）。这一差异具有统计学意义。

在第24周，52%的pelabresib组患者TSS50至少降低了50%，而安慰剂组为46%（差异6%；95%置信区间，-3.5%-15.5%；P=.216）。在中危患者中，Pelabresib55%的患者TSS50达到，而安慰剂对照组为45%（差异10%；95%置信度，0.35%-19.76%；P<.05）。

关于安全性，培乐西布和鲁索利替尼与之前观察到的安全性一致，没有新的安全信号报告。值得注意的是，与安慰剂加鲁索利替尼治疗的患者相比，佩拉西布加鲁索利替尼治疗患者的贫血不良反应发生率较低。

“由于严重疲劳、盗汗、骨痛和发烧等症状，[骨髓纤维化患者]的生活质量严重下降，这些症状可能会使他们卧床不起数天，参与日常活动的能力有限。减轻症状负担是骨髓纤维化治疗的主要目标。