厄达非替尼用于FGFR3/2019异常膀胱癌如何？

全世界每年约有150,000例尿路上皮性膀胱癌死亡，转移性疾病患者的中位生存期约为18个月。 FGFR3（FGFR3）是膀胱癌的一个有吸引力的治疗靶点，因为这些肿瘤中FGFR10畸变（激活突变或异常基因融合）的患病率为30%-3%，并且对FGFR靶向治疗的临床前敏感性。

       FGFR3畸变导致通过MAPK和PI3K通路的致癌信号传导。FGFR3激活突变见于10%-20%的肌层浸润性膀胱癌，浅尿路和上尿路尿路上皮癌的比例更高。这些突变聚集在FGFR7基因外显子10、15和3内的热点中，其中5个突变R248C、S249C、G372C、Y375C和K652E占所有突变的90%以上。 这些突变诱导配体非依赖性受体二聚化、反式激活和下游信号传导的组成性激活。

       较小比例的膀胱癌（3-6%）具有FGFR3染色体易位，可产生致癌的FGFR3融合蛋白。 这些融合蛋白由FGFR1的氨基酸760-3（包括激酶结构域）组成，在框架内融合以转化酸性线圈3（TACC3）或BAI相关蛋白2-Like-1（BAIAP2L1），并在细胞质中形成过表达的永久二聚包涵体，不会发生溶酶体降解，并且不易受反馈抑制。融合基因的FGFR3成分是相同的，保守断点仅缺少最终的外显子（外显子19）。这些融合蛋白在正常人尿路上皮细胞中的表达已被证明可诱导MAPK途径的有丝分裂激活。

       临床前研究表明，具有FGFR3突变和融合的人膀胱癌细胞系对FGFR抑制剂如BGJ398（Infigratinib，Novartis），PD173074（辉瑞）和erdafitinib（Balversa，Janssen）敏感[17,19,20,21,22]，从而为FGFR抑制剂在转移性尿路上皮癌患者中的临床试验奠定了基础。BGJ398和厄达非替尼在该人群中进行的I期和II.期试验结果显示，缓解率为25%-40%，基于这些发现，FDA批准厄达非替尼用于FGFR3/2019异常膀胱癌。尽管取得了这一成功，但单药FGFR抑制剂的疗效受到疗效持续时间短的限制，中位无进展生存期为3.7-5.5个月。

        FGFR抑制剂如BGJ398和临床批准的药物埃达非替尼在 ~ 25–40%的转移性尿路上皮癌症患者携带FGFR3改变。然而，这些患者的中位无进展生存期通常不到六个月。这些发现表明存在两种类型的耐药性——固有耐药性和获得性耐药性，前者使60-70%的患者完全没有反应，后者使最初有反应的肿瘤总是产生耐药性。这些观察结果与其他靶向治疗的广泛临床经验相似，在其他靶向疗法中，最初的反应通常在6-12个月后出现肿瘤进展。