心衰又添新药，心血管疾病能否全面“破防”？

拜耳&默沙东1类心衰新药维利西呱(或维立西呱，Vericiguat，商品名Verquvo ®唯可同®)距2020年8月在中国提交注册申请后1年零8个月获批用于近期心力衰竭失代偿经静脉治疗后病情稳定的射血分数降低(射血分数<45%)的症状性慢性心力衰竭成人患者，以降低发生心力衰竭住院或需要急诊静脉利尿剂治疗的风险，成为国内该机制首个上市药物。维利西呱片已于去年在美国、欧盟、日本等地陆续上市并已在多国递交上市申请。

药物新机制

  细胞信号机制障碍是心衰进展的关键机制之一，研究发现NO-sGC-cGMP通路受损是导致心衰进展的重要原因，NO合成受损以及sGC的活性下降与心衰发作息息相关。鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂是NO信号通路中一种重要的酶，作为第二信使催化细胞内环状单磷酸鸟苷(cGMP)的合成，调节血管张力、心脏收缩力和心脏重塑。

维立西呱作用机制图片来源：doi: 10.1007/s11886-021-01580-6

  维立西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂，可以直接刺激sGC，在NO相对或绝对不足时，以不依赖NO的方式增加细胞内cGMP的水准，修复受损的NO-sGC-cGMP通路从而松弛平滑肌、扩张血管，改善心肌和血管功能，给心衰患者带来心脏、血管的双重获益，同时实现治疗中的肾脏获益。

sGC机制多种药物用于心血管各项适应症的开发正在进行中。

心力衰竭

  心力衰竭(Heart Failure,HF)是指各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈(包括或不包括射血功能受损)，心排血量不能满足组织代谢需要，临床表现为肺回圈/体回圈淤血，器官、组织血液灌注不足的一类综合征。数据统计显示2020年全球约有3000多万人患有心力衰竭，国内约有900万心衰患者，而随着人口老龄化以及多种心血管疾病发病率的上升，心力衰竭发病率也将逐渐上升。心衰患者的死亡率几乎与癌症相当，5年存活率大概只有50%。居高不下的患病率、住院率及病死率使其成为心血管疾病中难以攻克的壁垒。

 临床上常根据左室射血分数(LVEF)值将LVEF<40%的患者定义为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)，作为心力衰竭的主要类型约占所有心衰患者的40%-50 %。HFrEF又叫收缩性心衰，患者心脏无法将心脏充盈的血液全部泵出，临床主要表现为呼吸困难、体液潴留等。心力衰竭病程进展通常不可逆转，因此患者即使在治疗后实现病情稳定，仍然要面临疾病加重甚至是并发心血管疾病导致死亡的风险。

药物治疗

  2022版AHA/ACC/HFSA指南结合药物疗效和经济学研究中的成本效益数值，高价值的药物意味着每实现一个品质调整生命年花费低于6万美元，这部分的指南推荐指导药物治疗(GDMT)主要包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和置入性心律转复除颤器等药物疗法，前三种常用药物和中等价值药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂一起组成了指南推荐药物“新四联”方案。

 

新版AHA/ACC/HFSA指南部分推荐用药

  今年2月，恩格列净获FDA批准扩大适应症用于不考虑左心射血分数的成年心衰患者降低心血管死亡及心衰住院风险，上市不久即凭借优越的疗效一跃成为指南一线推荐药物，将原有格局扩大到“新四联”方案。尽管获批不久，该药物的价格还没有在仿制药的围剿下实现回落，恩格列净治疗心衰患者的临床获益不容忽视，对于合并糖尿病和心力衰竭的患者来说也无疑是一种更好的选择。

  目前国内心衰患者的治疗中螺内酯应用远高于ACEI/ARB、BB等，但由于MRA药物存在异常的高血钾引起不规则心律或严重心脏骤停等不良反应，临床上仍然需要不断推进根据指南循证使用有确切临床疗效的药物，更新现有治疗格局，保证患者生存获益。

临床研究

  在维利西呱开展的关键III期临床中，入组患者大部分有标准单药治疗甚至联合用药治疗背景，维利西呱的应用聚焦在后线用药，并且取得了可信的患者临床获益。

  *心力衰竭事件恶化：在随机分组前6个月曾因心衰住院或在随机分组前3个月因心衰接受门诊静脉利尿剂(未住院)；△ 每100个受试者中发生该事件的年化风险率

临床结果图片来源：维利西呱药品说明书

  作为目前指南推荐的一线基石药物，ARNI“FIC”药物沙库巴曲缬沙坦是从高血压领域跨界来的明星，在高血压适应症治疗的应用为其积累了广泛的安全性数据基础，也提供了用于心衰治疗的初步证据。在名为PARADIGM-HF的III期研究中，沙库巴曲缬沙坦治疗与依那普利对比实现显著降低心血管疾病死亡或心衰住院复合事件风险达20%，心源性猝死风险降低20%，全因死亡风险降低16%。

  糖尿病药物恩格列净是心衰治疗近年兴起的跨界新星，在名为EMPEROR-Reduced的III期临床中，在心衰标准治疗的基础上随机分组给药恩格列净和安慰剂，同样以心血管疾病死亡或心衰住院复合事件作为主要终点，被证实降低心血管疾病死亡和心衰住院复合事件的风险比达25%，降低心衰住院风险达30%，但由于纳入患者的病情进展不一，在心血管死亡事件风险的下降上没有达到统计学标准。

  以上三种药物分别作为现行一线药物、新突破药物、新机制药物的典型代表，在心衰患者心血管疾病死亡和心衰住院事件风险的降低上均取得疗效。对于患者来说，日常生活会不可避免地随着疾病发展受到负面影响，即使无法实现心力衰竭的逆转，能够摆脱心衰发作时带来的生命危险和住院损耗，还可以避免传统药物副作用影响，对于目前仅应用急救、维持等药物来说已经是治疗手段的进步。

市场分析

  在国际权威指南已经出现了指导应用证据的基础上，现代循证医学的发展使相应疾病与药物研究数据紧密结合，为临床指导用药提供了可视化、可追溯的基础，而新兴药物普及、替换原有药物如果不加干预则会是一项长期工作。

在一项2015-2016年美国对比沙库巴曲缬沙坦或ACEI / ARB治疗后，减少HFrEF患者医疗费用和再住院率的真实世界研究中，校正结果后得出两组费用比约为0.74，证明采用药物降低患者住院风险存在着确切可接受的现实意义。

根据VICTORIA研究结果，标准治疗+维利西呱使出现心血管疾病死亡或首次心衰住院复合事件在中位随访期11个月内的风险为35.5%，类推一年生存期内的品质调整生命年约为0.61年，按照目前每实现1个品质调整生命年支出1-3倍GDP的标准计算，年治疗费用约在15000元以内可以符合国内目前的药物经济学规律。

  小提示：对于一线用药后仍然不能控制病情或患者对药物不耐受的情形而言，后线药物的定价除了遵循其本身药物经济规律之外，还要充分考虑适用人群以及用药的个体化特点。

  以肿瘤药为例，II代TKI抑制剂塞瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或克唑替尼不耐受的ALK+ 局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，头对头临床研究中赛瑞替尼讲疾病进展风险降低了73%(HR 0.27，p=0.033)。

   以目前国内的药品中标价格计算，两种药物的月治疗费差异大概在1.3倍左右。由此看来后线药物的定价标准实则难以与一线药物拉开显著差距。当然在实际讨论案例中要结合疾病突变获进展概率以及恶化风险综合分析。

  相比其他风险控制药物，维利西呱的优势在于其临床研究中明确纳入标准为近期发生过心衰事件恶化的患者，将适应症定位在严重、高危或标准治疗不能控制的心衰患者风险预防上，与发作时的急救或入院治疗相比，无论是在适用人群的选择还是其在预防风险上的不可替代性使之成为后线治疗绕不开的话题。同时维利西呱开辟了sGC机制在心血管疾病领域的应用思路，对于开发新机制新通路药物或者对于旧机制的全新应用都是一种启发。

  对于心血管疾病这类严重威胁生命健康而又难以彻底治愈的疾病而言，疾病恶化风险控制尤为重要，患者自我管理、药物预防、急救治疗都是不可或缺的重要因素。而随着医疗手段不断进步，心血管疾病的顽固防线将被一步步打破，体现为品质生命延长的患者生存品质也将不再是无计可施之下的“听天由命”。