维利帕尼联合替莫唑胺治疗新诊断弥漫性脑桥胶质瘤的I/II期研

研究背景

弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是一类发生于腹侧脑桥且呈弥漫浸润性生长的恶性程度很高的肿瘤。DIPG约占所有中枢神经系统肿瘤的10%，占所有儿童脑干胶质瘤的80%。DIPG确诊时的中位年龄为6至7岁，男女发病率基本相同。DIPG预后极差，中位总生存率仅为9~11个月，中位无进展生存期为7个月，进展后生存期仅为2~4个月，是儿童脑肿瘤相关死亡的主要原因之一。DIPG是一种依据肿瘤的影像学表现而诊断的疾病，但近十年来的研究发现，超过80%的病例均具备H3K27M突变，也即可归类为WHO 2016年神经系统肿瘤分类中所提到的“弥漫中线胶质瘤”。尽管关于DIPG的部分分子病理机制已完善，也有许多临床试验相继开展，但目前除放疗外仍缺乏对DIPG有效的治疗策略。

既往已有研究证实，在儿童胶质母细胞瘤和DIPG中，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）的表达升高，因此PARP被确定为一个新的治疗靶点。维利帕尼（veliparib），一种口服PARP抑制剂，临床前研究已证明维利帕尼可以提高替莫唑胺（TMZ）等多种化疗药物的抗癌潜力，且能够提高放疗疗效，并具有良好的血脑屏障穿透效应。既往已有I期临床试验证实了在儿童胶质母细胞瘤中联合应用TMZ和维利帕尼是有效的，因此，本试验进一步探索了此联合方案在儿童DIPG中的安全性及疗效。

研究方法

研究纳入标准包括：年龄≤21岁的新诊断的弥漫内生型脑桥胶质瘤，如果影像学特征不典型，则只有活检术后病理为纤维性星形细胞瘤、间变的星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、胶质肉瘤或间变的混合性肿瘤才能入组；一般状况评分KPS或Lansky评分≥50；既往未接受过抗肿瘤治疗；能够吞咽口服药物；肝脏、肾脏、血液学功能正常。

入组后患者接受如下治疗：

（1）同步放化疗期间：患者接受放疗和维利帕尼化疗，共持续6周。放疗剂量为5400cGy/30f。维利帕尼在每周一至周五、每日2次口服，初始给药剂量设定为50mg/m2/次，剂量调整方案包括2个上调梯度（65mg/m2/次、85mg/m2/次）和1个下调梯度（35mg/m2/次）。

（2）维持治疗期间：放疗4周后开始后续维持治疗，即维利帕尼（25mg/m2/次，每日2次）联合TMZ（135mg/m2/日，5/28方案）化疗。从第2周期开始，如患者未出现≥2级血小板减少或≥3级的中性粒细胞减少或非血液学毒性，则可在后续周期中按135mg/m2、200mg/m2梯度提高TMZ的给药剂量；若一旦出现，则不再上调剂量。治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性，但最多不超过10个周期。

主要研究终点是总生存期（OS），定义为从开始治疗到因任何原因死亡或到最后随访日期的时间间隔；次要终点是无进展生存期（PFS），定义为从开始治疗到首次影像学进展的时间间隔。

研究结果

1. 基线特征

自2012年2月至2016年1月，研究共纳入65名受试者。其中，I期研究中，维利帕尼每个剂量梯度6例受试者。基线特征如表1所示。

表1. 患者基线特征

2. 安全性

同步放化疗期间，有4例患者出现了剂量限制性毒性反应（DLTs）。6例接受剂量水平1（50mg/m2/次）治疗的患者中有1例出现2级颅内出血。6例接受剂量水平3（50mg/m2/次）的患者中有3例出现DLTs（2例斑丘疹，1例神经症状恶化）。因此，同步放化疗期间维利帕利的II期研究推荐剂量（PR2D）为65mg/m2/次，周一至周五，每日2次。同步放化疗期间，最常见的毒性反应是淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。表2总结了3级及以上的毒性反应。

在维持治疗期间接受TMZ剂量递增治疗时，175mg/m2的5例患者中有2例，200mg/m2的3例患者中有2例出现了超过预定阈值的毒性反应，因此在后续研究阶段未再增加剂量。维持治疗期间最常见的3级及以上毒性反应为血液学毒性（见表2）。

表2. 研究期间出现的≥3级的毒性反应

3. 有效性

中期分析结果显示，与历史对照相比，该联合治疗没有显示出生存获益。基于此，该研究被提前终止。图1A显示了纳入I期研究的合格和可评估患者的OS和PFS，图1B显示了与PBTC历史对照（n=140）的OS比较。

图1. 本研究（PBTC-033）生存曲线。（A）II期研究中50例患者的OS和PFS生存曲线。（B）与历史对照的OS比较。

在53例II期研究的患者中有50例可用于临床结局分析。1例患者在治疗前退出，2例患者接受少于1次的全剂量维利帕尼。中位随访时间为6.3个月（0.7~41.5个月）。1年和2年的OS分别为37.2%和5.3%，而历史对照的1年OS为45.6%。50例中有7例（14%）肿瘤得到部分缓解（表3），而历史对照中，140例患者中有18例（13%）获得部分缓解。

16例患者出现可疑假性进展（I期研究中4例，II期研究中12例）。II期研究中的12例患者中，在下一次评估时有3例确证为肿瘤进展（PD），追溯前次疗效评价为真性进展；7例稳定（SD），被认为前次疗效评价为假性进展；另外2例患者在初次评价为PD后即退出研究，没有进一步的影像学证实。

表3. 入组患者的治疗结局

4. 神经影像学结果

较大的Flair相基线肿瘤体积与较差的PFS相关（P=0.012），但与OS无关（P=0.13）。较大的基线强化的肿瘤体积与较差的PFS（P=0.005）和OS（P=0.010）均相关。基线灌注比与PFS和OS也显著相关，死亡风险随着基线灌注比的增加而增加。放疗后，Flair相肿瘤体积变化百分比与PFS（P=0.044）和OS（P=0.014）具有显著相关性。此外，放疗后肿瘤体积增大与更差的OS和PFS有关。

结论

应用维利帕尼联合放疗，并在放疗后应用TMZ联合维利帕尼辅助化疗的安全性较好，但并不能有效改善新诊断DIPG患者的生存情况。