布加替尼(Brigatinib)的独特优势抑制作用优于所有其他二代靶向药

布加替尼（Brigatinib,又译为：布吉他滨或布格替尼），Brigatinib是优化后的新一代ALK抑制剂，可以透过血脑屏障，对脑转移的患者有效。

　　2017年4月，布加替尼获美国FDA加速批准上市，用于治疗在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的ALK阳性的局部晚期或静态非小细胞肺癌的患者，后来布加替尼获得美国FDA批准一线治疗FDA批准检测确诊的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。

　　布加替尼（Brigatinib）批准是基于一项非比较性的、双臂的、多中心的、具有临床意义和持久的总体反应率（ORR）的试验（ALTA试验；NCT02094573），对象为在使用Crizotinib治疗中的局部晚期或转移性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。所有的患者均有肿瘤，并且有FDA批准的ALK排列测试试验记录或通过Vysis ALK裂解荧光原位杂交探针试剂盒确认了ALK排列。总共有222名患者进行该试验，其中有112名患者每天服用一次90mg的Brigatinib；有110名患者先每天服用一次该药物90mg,7天后改为每天服用一次180mg.

　　实验结果是由独立的审查评审委员会根据实体瘤评估标准（RECIST）1.1进行ORR评估。90mg组的ORR为48% (95% CI: 39%, 58%) ，180mg组的ORR为53% (95% CI: 43%, 62%)。在后续的跟进观察中发现，两组的平均反应时间（DOR）为13.8个月。在基线可测量脑转移的患者中，90mg组(n=26)的颅内ORR为42%（95%CI:23%，63%），180mg组(n=18)的颅内ORR为67%（95%CI:41%，87%）。90mg组的平均颅内DOR不可测，180组ODR为5-6个月。在有颅内反应的患者中，78% 90mg组患者和68% 180组患者会出现至少4个月的颅内反应。

　　布加替尼/布吉他滨(Brigatinib)的独特优势抑制作用优于所有其他二代靶向药

　　布加替尼与克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼相比。布加替尼表现出显着活性对所有17个ALK突变体中，效力大得多（范围2.2-至77倍）比克唑替尼的，除L1198F以外的所有突变体。此外，布加替尼抑制了5个突变体的功效比色瑞替尼大3倍以上（范围3.2至40倍; L1152R / P,C1156Y,L1198F和G1269A），并抑制了6个突变体的功效比艾乐替尼大3倍以上（范围是3.2到54倍；L1152R,I1171N,V1180L,L1196M,G1202R和G1269A）。对于测试的17个突变体中的任何一个，色瑞替尼和艾乐替尼的药效均不超过布加替尼的两倍。

　　此外，克唑替尼对11个突变体表现出相对较差的选择性，所有这些突变体均涉及先前与克唑替尼的临床耐药性相关的残基（T1151Tins,L1152R / P,C1156Y,I1171N,F1174L,F1174V,L1196M ，G1202R,D1203N和G1269A）。色瑞替尼对四个突变体（L1152R / P,L1198F和G1202R）和艾乐替尼对三个突变体（I1171N,V1180L和G1202R）表现出相对较差的选择性。与此相反，显示出布加替尼超过17倍对于所有突变体，与G1202R是最顽固。

　　在体外诱变筛选中，将所有四个TKI并排比较，只有布加替尼能够抑制任何500 nmol / L的ALK二级突变体的出现。使用一组包含17种不同的继发性ALK突变的细胞系，发现布加替尼的抑制作用优于所有其他三个TKI.例如，对于所有17个突变体（与克挫替尼相比，L1198F除外），布加替尼的效力均高于所有三个TKI.值得注意的是，布加替尼抑制了9种不同的突变体，其功效比色瑞替尼和/或艾乐替尼大3至54倍。

　　另外，在体内试验中（蛋白质结合作用起作用），色瑞替尼替尼和艾乐替尼对G1202R突变型肿瘤的生长没有影响，而布加替尼则基本上抑制了肿瘤的生长。

　　在细胞分析中，布加替尼还抑制FLT3-ITD以及具有某些临床观察到的抗药性突变体（D835Y和F691L）的变体，其功效类似于针对最顽强的ALK突变体的潜能。布加替尼也应具有对两种最常见的EGFR活化突变体之一基本活性（外显子19缺失;），但针对EGFR L858R和针对含有T790M突变体。最后，布加替尼抑制ROS1的作用与ALK相似。