曲美替尼加达拉非尼能显著延长黑色素瘤患者的生存期？

DMFS是III期皮肤黑色素瘤患者的重要终点，因为延迟或预防全身性疾病与临床和患者报告的结局改善相关。既往3期COMBI-AD试验（NCT01682083）的结果显示，辅助治疗达拉非尼+曲美替尼组的5年DMFS率为65%，安慰剂组为54%（风险比<hr/>=0.55；95%CI：0.44-0.70）。按AJCC-7分期对IIIA-C期DMFS进行的分析表明，无论分期如何，达拉非尼+曲美替尼组与安慰剂组的获益相似。在此，我们报告了按照AJCC-8分期的IIIA-D期和其他预后亚组的5年DMFS率，以及DMFS回归树分析的结果。

　　研究方法：AJCC-7 III期术后BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者随机接受达拉非尼（150mg，每日两次）+曲美替尼（2mg，每日一次）或2种达拉非尼+曲美替尼对应的安慰剂治疗12个月。主要终点为无复发生存期（RFS）；DMFS为次要终点。进行Kaplan-Meier生存分析，以评估达拉非尼+曲美替尼与安慰剂相比在DMFS率方面的长期获益。所有患者（n=870）的回归树分析（数据截止日期：5年）评价了长期DMFS的潜在预后/预测因素，包括基线年龄、性别、地区、BRAF突变类型、体重指数、乳酸脱氢酶水平、ECOG、T和N分期、组织学、原发性肿瘤溃疡、治疗类型、转移的淋巴结数量、肿瘤突变负荷和γ-干扰素基因表达标记（IFN-γGES）。

　　研究结果：5年时，接受达拉非尼+曲美替尼辅助治疗的AJCC-8 IIIB-D期患者DMFS率高于安慰剂组。显微镜下或肉眼淋巴结受累的患者亚组以及有或无原发性肿瘤溃疡和/或移行转移的患者亚组中，与安慰剂组相比，达拉非尼+曲美替尼组的5年DMFS率也更优。回归树显示T和N分期、治疗类型和IFN-γGES是界定5年DMFS亚组的重要变量。

　　研究结论：在这项回顾性分析中，切除的BRAF V600E/K突变黑色素瘤IIIB-D期患者，与安慰剂相比，应用达拉非尼+曲美替尼辅助治疗显示了长期DMFS获益。影响DMFS的关键临床和患者因素与既往RFS结果相似，包括T和N分期、治疗类型、IFN-γGES。这些结果进一步验证了达拉非尼+曲美替尼辅助治疗对黑色素瘤患者的稳健长期临床获益。

　　早期研究已表明，Ⅲ期黑色素瘤术后患者存在较高的复发风险。所以在手术阶段就应对患者进行准确的临床分期，以便术后接受合适的辅助治疗来降低复发风险。COMBI-AD是BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤术后辅助治疗的关键研究，之前的研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼相较于安慰剂组可以显著提高患者的RFS（5年RFS率，52%vs 36%；中位RFS，NR vs 16.6个月）。今年ASCO更新了COMBI-AD研究5年DMFS数据（65%vs 54%），再次证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗在BRAF V600突变阳性Ⅲ期黑色素瘤术后患者中的疗效。近年来，随着黑色素瘤治疗的井喷式发展，辅助治疗想要达到显著OS获益已经越来越困难，COMBI-AD之前披露的3年OS率分别为86%和77%，仍未显示出统计学差异（HR 0.57，95%CI：0.42-0.79，P=0.0006），期待COMBI-AD早日披露5年OS数据。