阿卡替尼单药或联合治疗为白血病和淋巴瘤患者带来良好的获益？

阿卡替尼是全球第二款获批的BTK抑制剂，也是全球首个获批第二代BTK抑制剂。在CLL/MCL治疗中显现出了长期生存优势和良好的安全性，且在淋巴瘤其他亚型的治疗领域，阿卡替尼也颇具潜力，如华氏巨球蛋白血症 、弥漫大B细胞淋巴瘤等临床试验中，阿卡替尼单药或联合治疗都为患者带来了良好的生存获益。阿卡替尼已在76个国家获得治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的监管批准，在37个国家获得治疗复发难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者的监管批准。

　　ELEVATE-TN研究评价了阿卡替尼联合奥妥珠单抗、阿卡替尼单药和奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（O+Clb）在初治老年（≥65岁）或合并症较多或肾功能欠佳的CLL患者中的疗效。中位随访28.3个月，独立评审委员会评估的24个月PFS率分别为93%，87%和47%，表明阿卡替尼联合或不联合奥妥珠单抗与O+Clb相比具有更好的疗效，并且不良反应可控。基于该项数据，阿卡替尼被FDA批准治疗初治CLL.2021年ASCO和EHA会议相继口头报告了此项研究中位随访46.9个月的最新结果。研究者评估的A+O、阿卡替尼单药和O+Clb三组的4年PFS分别是87%、78%和25%，中位PFS分别为未达到、未达到和27.8个月，含阿卡替尼治疗组患者的PFS显著优于对照组，且A+O组疾病进展或死亡的相对风险降低90%。A+O和阿卡替尼单药组对比，HR 0.56 （0.32, 0.95）， P=0.0296，提示阿卡替尼联合奥妥珠单抗相对于阿卡替尼单药有PFS获益。ELEVATE TN是目前唯一提示在初治老年（≥65岁）或合并症较多或肾功能欠佳的CLL患者中BTK抑制剂基础上添加CD20单抗可提高治疗效果的临床试验。

　　ASCEND研究共筛选了398例符合条件的R/R CLL患者，最终310例患者按照1:1随机分为两组，一组接受阿卡替尼单药治疗，另一组由医生根据患者的实际情况选择：PI3Kδ抑制剂idelalisib联合利妥昔单抗(IdR)（n=119）或苯达莫斯汀联合利妥昔单抗(BR)（n=36）治疗。中位随访22个月，中位PFS阿卡替尼单药组未达到，明显优于IdR/BR组16.8个月（HR 0.27,95% CI:[0.18,0.40]），死亡或疾病进展风险降低了73%。基于此项数据，阿卡替尼被FDA批准治疗R/R CLL.2021 ASH口头报告了此项研究的最新结果。中位随访3年，阿卡替尼对比IdR/BR的中位PFS分别为未达到和16.8个月（风险比[HR]：0.29；95%置信区间[CI]：0.21，0.41；P<0.0001）；阿卡替尼的36个月PFS率为63%，IdR/BR为21%，高危亚组分析中17p-或IGHV未突变阿卡替尼组患者的PFS也显著获益。ASCEND研究3年随访更新结果提示，阿卡替尼单药显著改善了R/R CLL患者的PFS,同样有益于伴有17p-/TP53突变、IGHV未突变及其他高危异常的患者。

　　ACE-LY-004 是阿卡替尼单药治疗老年R/R MCL（中位年龄68岁）的II期研究，研究共纳入124例R/R MCL患者，中位随访15.2个月，81%的患者获得缓解，其中40%的患者达到CR.最常见的不良事件主要为1级或2级。2017年FDA加速批准其用于治疗接受过前期治疗的MCL患者。中位随访38个月后，ORR为81%，CR率为48%，中位DOR、PFS和OS分别为28.6个月、22个月和59.2个月。004研究的最终结果提示，在长期随访中阿卡替尼单药治疗R/R MCL继续保持疗效。