肺癌‘不可成药’靶点KRASG12C被攻克，索托拉西问世

多年来，研究人员一直认为KRAS是一个“不可攻克的”靶点，大约13%的肺癌患者携带KRAS G12C，在多达3%的结直肠癌和其他实体瘤患者中也发现了这种突变。直至AMG510被开发，专门针对这种突变，直接抑制剂治疗该突变非小细胞肺癌。至此，非小细胞肺癌‘不可成药’靶点才被攻克。

2021 年 5 月，FDA 加速批准了sotorasib（商品名Lumakras，研发代码AMG510，中文译名索托拉西），这是一种 RAS GTPase 家族抑制剂，用于 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者，这些患者既往接受过至少 1 次全身治疗。

索托拉西的获批，代表着直接抑制剂治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)的时代已经到来。

在2021 年 6 月的《新英格兰医学杂志》上，发表了CodeBreaK 100 2期试验 (NCT03600883) 的数据。

研究结果表明，在接受免疫疗法和/或化学疗法治疗后进展的 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者中，索托拉西的客观缓解率 (ORR) 为 36%（95% CI，28%-45%）。治疗的中位反应持续时间 (DOR) 为 10 个月，58% 的患者经历了 6 个月或更长时间的 DOR。

中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月，中位总生存期 (OS) 为 12.5 个月。

研究人员在试验中招募了 126 名患者，其中 124 名在基线时根据 RECIST 标准具有可集中评估的病变。符合条件的患者需要具有 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，根据肿瘤活检的中心测试进行评估。患者必须在先前的标准治疗中取得进展，并排除那些有活动性脑转移的患者。

患者被分配到 960 mg 口服索托拉西直到疾病进展。 在长达 48 周的时间内每 6 周进行一次放射线扫描，然后每 12 周进行一次。

该试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准通过盲法独立中心审查得出的ORR，关键次要终点包括DOR、DCR、恢复时间、PFS、OS和安全性。

28 名 (22.2%) 患者经历了需要调整剂量的治疗相关不良反应 (TRAE)，9 名 (7.1%) 患者因 TRAE 停止治疗。

有20个(15.9%) 5级AE，但研究人员得出结论认为没有一个与治疗相关。研究人员记录了 26次3/4级AE，其中最常见的是 3 级丙氨酸转氨酶升高（n = 8）。

目前，研究人员正在正在进行的随机第 3 期 CodeBreak 200 试验 (NCT04303780) 中对同一患者群体中的索托拉西与docetaxel进行比较。预计研究完成日期为 2026 年 4 月。