Koselugo(Selumetinib)司美替尼说明书

适应症

Koselugo(Selumetinib)司美替尼 适用于2岁及以上患有1型神经纤维瘤病（NF1），治疗无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的儿童患者。

剂量和给药

剂型：胶囊

• 10 mg：白色，不透明，硬胶囊，黑色墨标记“ SEL 10”。
• 25毫克：蓝色，不透明，硬胶囊，黑色墨水标记“ SEL 25”。
• 每瓶胶囊 60粒 NDC号码:0310-0610-60

推荐剂量

• 司美替尼(Selumetinib)的建议剂量为每天2次（约每12小时）口服25mg/m2，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
• 空腹服用司美替尼(Selumetinib)。
• 每次服药前2小时或每次服药后1小时不要食用食物。

以下为根据体表面积（BSA）推荐的司美替尼(Selumetinib)服用剂量。

基于体表面积的推荐剂量

 

 

身体表面积	推荐剂量
0.55 – 0.69 m 2	早上20毫克，晚上10毫克
0.70 – 0.89 m 2	每天两次20毫克
0.90 – 1.09 m 2	每天两次25毫克
1.10 – 1.29 m 2	每天两次30毫克
1.30 – 1.49 m 2	每天两次35毫克
1.50 – 1.69 m 2	每天两次40毫克
1.70 – 1.89 m 2	每天两次45毫克
≥1.90 m 2	每天两次50毫克
* BSA小于0.55m 2的患者的推荐剂量尚未确定。

 

 

• 用水吞服整个司美替尼(Selumetinib)胶囊。
• 不要咀嚼，溶解或打开胶囊。
• 不要对无法吞服整个胶囊的患者给药。
• 除非错过下一个预定的剂量，否则不要错过错过的司美替尼(Selumetinib)剂量，除非超过6小时。www.100pei.com
• 如果在服用司美替尼(Selumetinib)后出现呕吐，请不要再服用其他剂量，而应继续服用下一个预定的剂量。

不良反应的剂量调整

减少不良反应的推荐剂量

 

 

体表面积	首次剂量减少 （毫克/剂量）		减少第2次剂量 （毫克/剂量）
	早上	晚间	早上	晚间
0.55 – 0.69 m 2	10	10	每天10次
0.70 – 0.89 m 2	20	10	10	10
0.90 – 1.09 m 2	25	10	10	10
1.10 – 1.29 m 2	25	20	20	10
1.30 – 1.49 m 2	25	25	25	10
1.50 – 1.69 m 2	30	30	25	20
1.70 – 1.89 m 2	35	30	25	20
≥1.90 m 2	35	35	25	25
在两次减量后无法耐受KOSELUGO的患者中，永久停用KOSELUGO。

 

 

对不良反应的推荐剂量调整

 

 

不良反应严重程度	推荐的剂量调整
心肌病
左室射血分数（LVEF）从基线无症状下降10％或更多，且低于正常水平的较低水平	保留直到解决。以减少的剂量恢复。
有症状的LVEF降低 3或4级LVEF降低	永久停用。
眼毒性
视网膜色素上皮分离（RPED）	保留直到解决。以减少的剂量恢复。
视网膜静脉阻塞（RVO）	永久停用。
胃肠道毒性
3级腹泻	保留，直到提高到0级或1级。恢复相同剂量。如果3天内没有改善，请永久停用。
4级腹泻	永久停用。
3或4级结肠炎	永久停用。
皮肤毒性
3年级或4年级	保留直到改善。以减少的剂量恢复。
肌酐磷酸激酶（CPK）升高
四年级CPK增加 CPK和肌痛的任何增加	保留，直到提高到0级或1级。继续降低剂量。如果3周内没有改善，请永久停药。
横纹肌溶解	永久停用。
其他不良反应
难以忍受的2级 3级	暂缓使用KOSELUGO，直至提高到0级或1级。以减少的剂量恢复。
4级	暂缓使用KOSELUGO，直至提高到0级或1级。减量继续服用。考虑停用。
*根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本4.03

 

 

肝功能不全的剂量调整

对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），每天2次口服KOSELUGO的推荐剂量降至20mg/m 2。尚未确定用于严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者的推荐剂量司美替尼(Selumetinib) 。www.100pei.com

对中度肝功能损害的推荐剂量

 

 

体表面积	中度肝功能不全 （Child-Pugh B） （毫克/剂量）
	早上	晚间
0.55 – 0.69 m 2	10	10
0.70 – 0.89 m 2	20	10
0.90 – 1.09 m 2	20	20
1.10 – 1.29 m 2	25	25
1.30 – 1.49 m 2	30	25
1.50 – 1.69 m 2	35	30
1.70 – 1.89 m 2	35	35
≥1.90 m 2	40	40

 

 

药物相互作用的剂量修改

强效或中效CYP3A4抑制剂或氟康唑（fluconazole）

避免将强效或中效CYP3A4抑制剂或氟康唑与司美替尼(Selumetinib)并用。如果不能避免与强效或中效CYP3A4抑制剂或氟康唑合用，则按表5的建议减少司美替尼(Selumetinib)的剂量。在终止强效或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑（fluconazole）的3种消除半衰期后，恢复之前服用的KOSELUGO剂量引发抑制剂或氟康唑。www.100pei.com

表5 司美替尼(Selumetinib)与强或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑合用的推荐剂量

 

 

体表面积	如果当前的剂量是25毫克/米2，每天两次，降低到20毫克/米2，每日两次 （毫克/剂量）		如果当前剂量为每天两次，每次20 mg / m 2，则每天两次减少为15 mg / m 2，每天一次 （mg /剂量）
	早上	晚间	早上	晚间
0.55 – 0.69 m 2	10	10	每天10次
0.70 – 0.89 m 2	20	10	10	10
0.90 – 1.09 m 2	20	20	20	10
1.10 – 1.29 m 2	25	25	25	10
1.30 – 1.49 m 2	30	25	25	20
1.50 – 1.69 m 2	35	30	25	25
1.70 – 1.89 m 2	35	35	30	25
≥1.90 m 2	40	40	30	30

 

存储

储存在25°C（77°F）; 允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间的偏移。

原瓶储藏，请勿去除干燥剂。防潮。www.100pei.com

副作用

标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应：

• 心肌病
• 眼睛毒性
• 胃肠道毒性
• 皮肤毒性
• 肌酸酐磷酸激酶升高

临床试验经验

由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

警告和注意事项中的数据反映了74名儿科患者的KOSELUGO暴露量，这些患者每天两次在SPRINT中口服20mg/m2至30mg/m2的剂量。在这些患者中，包括剂量中断在内的KOSELUGO暴露持续时间为12个月或更长时间（91％），超过2年（74％）或超过4年（23％）。警告和注意事项还包括其他临床试验中成年和儿科患者的其他数据，这些成人和儿科患者在各种肿瘤中均接受了不同剂量的KOSELUGO给药。www.100pei.com

1型神经纤维瘤病（NF1）不能手术的盆状神经纤维瘤（PN）
在SPRINT II期1层中评估了KOSELUGO的安全性。符合条件的患者年龄在2-18岁之间，患有无法手术的PN，导致严重的发病率。排除以下患者：LVEF异常，高血压不受控制（血压≥年龄，身高和性别的95％），RVO或RPED的任何当前或过去的病史，眼压 > 21 mmHg（或根据年龄调整的正常上限） ，不受控制的青光眼，无法吞服整个胶囊。患者每天口服两次KOSELUGO 25 mg / m 2（n = 50）。在这些患者中，有88％暴露了12个月或更长时间，有66％暴露了2年以上。

接受KOSELUGO的患者中有24％发生严重的不良反应。在2个或更多患者中发生的严重不良反应为贫血，缺氧和腹泻。

接受KOSELUGO治疗的患者中有12％因不良反应而永久停药。导致KOSELUGO永久停用的不良反应包括肌酐增加，体重增加，腹泻，甲沟炎，恶性周围神经鞘瘤，急性肾损伤和皮肤溃疡。

80％和24％的接受KOSELUGO的患者因不良反应导致剂量中断和剂量减少。需要中断剂量或减少≥5％的患者的不良反应为呕吐，甲沟炎，腹泻，恶心，腹痛，皮疹，皮肤感染，流感样疾病，发热和体重增加。www.100pei.com

最常见的不良反应（≥40％）为呕吐，皮疹（全部），腹痛，腹泻，恶心，皮肤干燥，疲劳，肌肉骨骼疼痛，发热，痤疮样皮疹，口腔炎，头痛，甲沟炎和瘙痒。