结直肠癌治疗药呋喹替尼的疗效用数据说话

结直肠癌治疗药呋喹替尼的疗效如何?

5-Fu类、OXA和CPT-11为基础的两药联合方案，为转移性或晚期结直肠癌(mCRC)的一、二线标准化疗。但在我国的临床应用率仅有10%-30%。在二线标准治疗失败后，mCRC有效治疗方法选择非常有限。呋喹替尼Ⅲ期临床研究 FRESCO 是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究。作为一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，FRESCO 研究共纳入 416 例既往至少接受过 2 轮化疗失败的晚期结肠癌患者。患者以2：1随机入组，最终278例患者进入呋喹替尼联合最佳支持治疗组，138例患者进入安慰剂联合最佳支持治疗组。

研究结果显示：该研究达到主要终点和所有次要终点，呋喹替尼组患者数据均显著优于安慰剂组，差异均有显著性：(1) 主要终点中位总体生存时间：9.30个月vs 6.57个月，P<0.001;(2) 次要终点无进展生存时间3.71个月 vs 1.84个月，P<0.001;(3) 次要终点客观反应率4.7% vs 0,P=0.012;(4) 次要终点疾病控制率62.2% vs 12.3%，P<0.001。且呋喹替尼组死亡风险降低35%。

进一步按照性别、年龄、体力状态、首次确诊肿瘤转移至入组时间长短、既往接受化疗情况、既往接受分子靶向治疗情况、肝转移情况等进行亚组分析，其结果均提示总体生存时间和无进展生存时间均倾向于呋喹替尼组获益;在K-RAS野生型患者中，呋喹替尼组中位总体生存时间可延长至10.7个月，比安慰剂组延长近5.0个月,且呋喹替尼安全性良好，不良反应可控。因此，呋喹替尼或将成为晚期结直肠癌三线治疗标准用药之一。

呋喹替尼治疗转移性结直肠癌患者可带来显著生活质量获益

质量调整的无症状或毒性生存时间(Q-TWiST)将肿瘤疗效指标与生活质量指标有机结合，可更好评价药物带来的患者获益。FRESCO研究旨在利用Q-TWiST方法评价呋喹替尼治疗转移性结直肠癌对患者生活质量(QoL)的影响，综合评估呋喹替尼的疗效及安全性。这是一项随机、安慰剂对照的Ⅱ期研究。主要入排标准：①组织或细胞学诊断为结直肠腺癌;②2线及以上治疗(包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)失败;③既往未接受过VEGFR抑制剂治疗(例如瑞格菲尼、雷莫卢单抗、阿帕替尼等)。

Q-TWiST方法将总生存时间根据患者健康状态分为三部分：因治疗而经历不良反应的生存时间(TOX);疾病进展后的生存时间(REL);以及无不良反应且疾病未进展的生存时间(TWiST)。然后根据每个部分相应健康状态对生活质量的影响来综合评价生存期间患者的生活质量获益。该分析方法考虑到了治疗不良反应以及疾病进展对患者生活质量的影响，主要用于癌症辅助药物治疗的疗效评估。Q-TWiST相对增加≥ 10%认为是具有临床意义，≥15%认为具有重要临床意义。该研究采用Kaplan-Meier方法分析平均PFS和OS，进而比较呋喹替尼组和安慰剂组间的Q-TWiST的不同，来反映呋喹替尼治疗给患者带来地生活质量获益。

47例接受呋喹替尼治疗平均PFS显著长于24例安慰剂组患者(5.0个月对比2.2个月)，显著延长2.8个月。呋喹替尼组平均OS在数值的延长但无差异，8.6个月对比6.9个月，延长1.7个月。基于71例患者的有效性和安全性数据分析，呋喹替尼组(N=47)的TWiST时间显著长于安慰剂组(N=24)。也就是说，虽然平均OS无统计学差异，但是在总生存时间中，接受呋喹替尼治疗的患者经历的相对健康时间显著长于安慰剂组。该研究证实，采用Q-TWiST方法进行生存质量分析，可以综合呋喹替尼的疗效和安全性来评估患者获益。