Larotrectinib 拉罗替尼

美国上市时间：2018年11月26日

批准单位：美国食品和药物管理局（FDA）

药物名称：Vitrakvi（又名Larotrectinib）

药物功效：有效对抗由单一罕见TRK融合基因突变驱动的各种癌症

针对群体：局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者

制造商：Bayer（拜耳）和Loxo Oncology共同研发

靶点：针对有NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者

适应症：具有TRK融合的多种成人和儿童实体瘤，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌，胰腺癌、甲状腺癌、以及各种肉瘤。
可治疗癌症汇总：急性髓性白血病、星形细胞瘤、脑低级别胶质瘤、乳腺癌、结直肠癌、先天性中胚层肾瘤、胃肠道间质瘤、多形性胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝内胆管细胞癌、肺癌、唾液腺来源的乳腺类似物分泌癌、黑色素瘤、肉瘤、分泌性乳腺癌、甲状腺癌等。

剂型：Vitrakvi将提供口服胶囊以及成人和儿童的液体配方。
 

剂量和给药方法

※推荐剂量

（1）如果患者的体表面积≥1m 2 ，每天二次，每次100mg ，空腹或随餐口服。

（2）如果患者的体表面积＜1m 2 ，每天二次，每次100mg/m 2 ，空腹或随餐口服。如果漏服，发现时若离下次服药6 小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

※剂量调整

如果发生3/4级不良反应，暂停Larotretinib ，按表1减量直至症状缓解至1级以下，在四周内缓解可按表1减量重新服用。如果症状在四周后仍无法缓解，永久停用Larotretinib 。

应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量减半，停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。

应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量加倍，停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。

对于中至重度肝损害（Child-Pugh B级和C级）患者，Larotretinib的剂量减半。

剂型和规格

胶囊：25mg和 100mg。 口服溶液： 20 mg/mL。

不良反应和注意事项

※神经毒性

176例服用Larotretinib的患者，神经毒性发生比例为：所有级别53%，3级6%（包括谵妄2%，构音障碍1%，头昏眼花1%，行走障碍1%和感觉异常1%），4级脑病1例（0.6%）。65%的患者在服用Larotretinib的第一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时，不可驾驶或操作危险机器。

※肝毒性

176例服用Larotretinib的患者，肝毒性发生比例为：所有级别45%，3级ALT或AST升高比例6%，4级ALT升高1例（0.6%）。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量，6%的患者因ALT升高减量，2%的患者因ALT或AST升高永久停药。服药第一个月，每二周检查肝功能，之后每月复查一次或按医嘱。

※胚胎-胎儿毒性

动物试验显示，Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。

※常见不良反应

最常见不良反应（≥20%）：疲劳， 恶心， 头晕， 呕吐， 贫血， AST升高， 咳嗽， ALT升高， 便秘和腹泻。常见严重不良反应（≥2%）：发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应，37%的患者因不良反应暂停或减量，13%的患者永久停药。

常见停药原因（比例分别为1-2%）：脑水肿，肠穿孔，心包积液，胸腔积液，小肠梗阻，脱水，疲劳，ALT升高，AST升高，肠外瘘，淀粉酶升高，脂肪酶升高，肌无力，腹痛，哮喘，食欲下降，呼吸困难，低钠血症，黄疸，晕厥，呕吐，急性髓系白血病和恶心。最常见暂停或减量原因（≥3%）：ALT升高（6%），AST升高（6%）和头昏眼花（3%）。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。

常见不良反应（≥10%）和实验室检验指标异常（（≥5%）见表2和表3。

药代动力学

Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐，结构式见图1 ，分子量526.51 克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体，不吸湿，3 7℃下，pH1.0时极易溶于水，pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。

Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）A/B/C抑制剂，对NTRK 1/2/3基因融合敏感，对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药，比如G595R，G623R，G696A和F617L等突变。

Larotretinib服药1 小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为2.9 小时，3 天后达到稳态，C max 平均值为788ng/mL 。血浆蛋白结合率70% ，表观清除率98 升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%，口服溶液的AUC类似，C max 升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时，和空腹口服比较，AUC类似，C max 减少35%。

Larotretinib主要通过肝CYP3A4 酶代谢，它是BCRP 和P-gp 的底物。年龄，性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病（需要透析）患者服用Larotretinib时，AU C升高1.5倍，C max 升高1.3倍。对于轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者，AU C升高1.3倍，C max 类似；对于中度肝损害（Child-Pugh B级）患者，AU C升高2倍，C max 类似；对于重度肝损害（Child-Pugh C级）患者，AU C升高3.2倍，C max 升高1.5倍。

如果与强效CYP3A4抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，Larotretinib的Cmax升高2.8倍，AUC升高4.3倍.。

如果与强效CYP3A4诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平时，Larotretinib的Cmax↓71%，AUC↓81%。

如果与强效P-gp 抑制剂合用，将会显著增加血药浓度。原英文说明书中，此处为利福平，显然有误，利福平是P-gp 诱导剂。

如果与强效CYP3A4底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用咪达唑仑时，Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍.。

临床疗效

LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效，中位年龄45岁，22%小于18岁，53%男性，67%白人，93%PS评分为0-1，82%晚期，18%局部晚期并不可手术，98%之前接受过手术或放疗或全身治疗，82%之前接受过2种（中位值）全身治疗，35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性，5例患者NTRK融合FISH阳性。

临床疗效见表4，表5和表6。

储存

胶囊于室温（20 ℃-2 5℃）保存，避免受潮，允许短期储存于15 ℃-30 ℃环境下。

口服溶液储存于冰箱， 2 ℃-8 ℃，不可冷冻。

口服溶液服用方法

Larotretinib口服溶液为玻璃瓶包装，配有瓶口接头一个，1mL或5mL口服注射器一支（用纯净水清洗后晾干可重复使用一周），见下图。

用力按下瓶盖，逆时针旋转瓶盖，取下瓶盖后，塞入接头。注射器排净空气后插入药瓶，倒置药瓶，抽取所需体积的溶液，注意排净气泡

。再把药瓶回正，取出注射器。取下接头，盖回瓶盖。把注射器头部塞入患儿口内，缓慢挤入溶液。服药期间和服药后几分钟，患儿保持挺身姿势。