（BRAF V600E/K突变组合）曲美替尼Trametinib+达拉非尼Dabrafenib

（2）推荐剂量是150mg口服，每天两次（间隔12小时），每日同一时间服用，在进餐前至少1小时或进餐后或进餐后至少2小时服用。如漏服，不得在下次给药前6小时内补服。

在特殊人群中使用：

(1)哺乳母亲：终止药物或哺乳。

(2)有生殖潜能女性和男性：女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕（达拉非尼会使激素避孕药疗效降低应使用另外避孕方法），男性患者有精子受损的可能。

2、曲美替尼

口服2mg，一日一次，在进餐前至少1小时或进餐后或进餐后至少2小时服用，不得在下次给药前12小时内补服。

 

2、 腹泻、恶心、呕吐、便秘、食欲减退（28%）：

多吃清淡流质或半流质食物，避免食用可加重腹泻的食物；保持内裤、床单、肛门干燥清洁；遵医嘱服用止泻药。

3、皮肤鳞状细胞癌（12%）和基底细胞癌（5%）：

注意在治疗开始前、治疗时或治疗终止后监视新发恶性病。

4、皮肤干燥、皮疹：

①注意身体清洁，衣物干净，做好防晒措施

②注意不要用肥皂这种碱性清洁物刺激皮肤，切勿抓挠

③注意饮食清淡，易消化、不刺激的食物

④遵医嘱用药（如百多邦、金霉素）

5、咳嗽、呼吸困难：

用药前详细评估患者情况，高领、有肺部疾病患者慎用。用药期间有不适及时寻求医生帮助。发生肺脏毒性应立即停药，给予糖皮质激素治疗。

6、出血：注意出血症状及体征。情况严重咨询医生。

7.   头痛、关节痛、肌痛

达拉非尼和曲美替尼联合治疗转移性非小细胞肺癌，对病人生存有较好的效益。然而，这种靶向治疗组合正在转移灶之外或其他治疗方式中的作用尚不明确。尽管存在这些未解决的问题，达拉非尼/曲美替尼联合治疗已经成为精心挑选的治疗非小细胞肺癌患者的一种可行的方案。

达拉非尼，（商品名Tafinlar），由GSK研发的一款BRAF抑制剂药物。该药不能用于野生型黑色素瘤，使用前需检测BRAF V600E突变。2013年5月29日，FDA批准了其用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人。是继维罗非尼、易普利单抗后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤药物。

曲美替尼，（商品名Mekinist），最初是通过高通量细胞活性筛选的方法得到的，为MEK抑制剂药物。于2013年5月获批单药用于携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤患者，是FDA批准的第一个激酶别构抑制剂。

BRAF是一种原癌基因，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变，其绝大部分突变形式为BRAF V600E突变，主要发生于黑色素瘤、甲状腺癌和结肠癌中。该突变导致下游MEK/ERK信号通路持续激活，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。

2011年，首个BRAF抑制剂维罗非尼被FDA批准上市，黑色素瘤取得了突破性的治疗效果。但是，耐药性也随之出现。在单独使用BRAF或MEK抑制剂的患者中，50%在治疗后的6-7个月内产生耐药。这主要是由于其旁路信号通路被激活。

进一步研究发现，在BRAF V600E突变的肿瘤细胞中，BRAF V600E与MEK抑制剂合用可增加肿瘤细胞凋亡水平。一项I/II期试验显示，与单独用药相比，达拉非尼联合曲美替尼几乎使反应持续时间加倍，并显著提高PFS。

 

基于此，2014年1月8日，FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变型转移性黑色素瘤患者。

2017年6月22日，FDA又批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者，有效率超过60%。此联合用药的获批，使BRAF V600E成为继EGFR、ALK和ROS1之后，第四个转移性非小细胞肺癌的基因组生物标志物。

每年肺癌发病约78.1万，其中80%以上是NSCLC；而在所有NSCLC患者中，又有约1-3%的患者存在BRAF V600突变。

这一类患者在以前的主要治疗手段仍是化疗， 达拉非尼联合曲美替尼疗法的出现，并先后获得了EMA与FDA的批准，堪称肺癌治疗领域的一个重要里程碑。

值得一提的是，达拉非尼与曲美替尼组合疗法获批治疗BRAF V600E突变NSCLC患者的同时，FDA也批准了首个Oncomine Dx靶标测试的NGS试剂盒检测项目，用于在单个组织标本的单次测试中检测肺癌的多个基因突变，从而更精确的筛选出存在BRAF V600 突变的NSCLC患者，实现精准靶向治疗。