恩曲替尼（Entrectinib）作用机制深度解析

恩曲替尼（Entrectinib）作用机制深度解析

一、核心靶点与抑制效应

结构优势：

• 独特的大环酰胺结构，增强与激酶ATP结合域的亲和力

• 高选择性：对MET/EGFR等靶点几乎无作用（避免脱靶毒性）

二、抗肿瘤作用通路

graph TB
    A[恩曲替尼] --> B[抑制NTRK/ROS1/ALK磷酸化]
    B --> C[阻断下游信号]
    C --> D1[MAPK通路失活]
    C --> D2[PI3K-AKT通路抑制]
    C --> D3[STAT3信号下调]
    D1 & D2 & D3 --> E[肿瘤细胞凋亡]

三、血脑屏障穿透特性

1. 渗透能力：

   • 脑脊液/血浆浓度比：0.5-1.2（同类药物最高）

   • 脑转移瘤药物浓度可达血浆的85%

2. 分子基础：

   • 低P-糖蛋白（P-gp）外排率

   • 中等脂溶性（logP=3.1）

四、克服耐药机制

1. 针对原发耐药：

   • 对NTRK G595R突变保留部分活性（IC50升高但<10nM）

2. 延缓继发耐药：

   • 通过强效抑制避免旁路激活（如EGFR通路）

五、与同类药物比较

六、临床意义总结

1. 广谱抗癌：首个覆盖NTRK/ROS1/ALK三靶点的"不限癌种"药物

2. 脑转移突破：显著改善传统靶向药难以治疗的颅内病灶

3. 长程控制：通过持续深度抑制延缓耐药发生