卡马替尼对MET外显子14突变非小细胞肺癌的疗效与安全性

间质上皮转化因子（MET）是一类在肿瘤发生发展中具有重要作用的分子，METex14和MET基因扩增或蛋白过表达可导致MET信号通路的致癌激活。METex14在NSCLC患者中发生率约3%～4%，通常不与其它突变共存，且预示着患者预后较差。卡马替尼是一种口服、高选择性MET抑制剂，已在体外和体内模型中显示出对各种类型MET激活的有效抑制。GEOMETRY mono-1试验是一项开放标签、全球多中心II期临床试验，旨在评估卡马替尼在治疗METex14或MET扩增的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究纳入MET异常/EGFR野生型/ALK重排阴性的晚期NSCLC患者，并根据MET状态（METex14或MET扩增）和治疗线将患者分配到不同的队列（1a、1b、2、3、4、5a、5b、6和7）中。研究的主要终点为总缓解率（ORR）；次要关键终点为反应持续时间（DoR）。

卡马替尼治疗METex14 NSCLC患者：

初治患者ORR达68%

在GEOMETRY mono-1此前的结果中，一部分MET扩增队列（1b、2和3）由于中期疗效分析显示无效而提前终止试验，另一部分MET扩增队列（1a、5a）显示了有限的疗效，但并未达到首要目标。在本文中，研究者们报告了METex14队列（4、5b、6和7）截至2023 年5月16日的最终结果。

该研究中共有160例METex14患者接收了卡马替尼治疗，其中60例为初治患者，100例为既往接受过治疗的患者。在初治患者中，总体中位随访时间为46.4个月（41.8–65.4），ORR为68%（55.0–79.7），中位DoR为16.6个月（8.4–22.1）。在既往接受过治疗的患者中，总体中位随访时间为66.9个月（56.7-73.9），ORR为44%（34.1–54.3），中位DoR为9.7个月（5.6–13.0）。研究结果显示，无论患者的治疗线如何，卡马替尼均显示出了抗肿瘤活性，并且在初治患者中的疗效高于既往接受过治疗的患者。此外，在28例可评估的伴脑转移METex14患者中，有16例（57%）出现颅内完全缓解或部分缓解，体现出卡马替尼的颅内抗肿瘤活性。

在所有接受治疗的患者（METex14患者和MET扩增患者）中，最常见的治疗相关不良事件包括周围水肿（47%）、恶心（35%）、血肌酐增高（21%）和呕吐（20%）。44%的患者中出现了3-4级严重不良事件，最常见的是呼吸困难（5%）。

生物标志物分析：

液体活检技术的应用和缺陷

此项研究还探讨了液体活检在卡马替尼适用患者筛选中的应用前景。研究人员采用基于血浆的F1LCDx cfDNA分析在134例METex14患者的血浆中成功检测到了90例患者的突变，阳性一致性百分比为67.2%（58.5–75.0）。在使用F1LCDx血浆检测检出的METex14患者人群中，卡马替尼的临床活性与使用肿瘤组织RNA检测检出的患者人群相似。这一结果为采用更便捷、侵入性更小的液体活检测试提供了支持。然而，在肿瘤脱落率低的患者中，血浆检测很难检出METex14，为排除假阴性结果，仍需对血浆检测阴性患者进行组织检测。

讨论

此项长期试验的结果表明，卡马替尼在对初治和既往经过治疗的METex14 NSCLC患者治疗中显示了突出的抗肿瘤活性，达到了较高的ORR。既往治疗后肿瘤异质性的演变以及微环境的变化或许可以解释卡马替尼一线和后线治疗效果的差异。另外，初步研究结果显示，血浆cfDNA检测或可成为筛选卡马替尼适用患者的依据，但对于血浆检测阴性结果仍需组织检测以避免漏检。

此项研究的局限性主要在于非随机，但一项卡马替尼对比多西他赛的III期随机试验结果3和真实世界证据报告4已为卡马替尼抗肿瘤活性的稳健性提供了支持证据。另外，此前有研究报告MET平行通路以及MET下游MAPK、PI3K通路中的突变会限制MET抑制剂活性，针对这些突变的联合治疗策略值得进一步研究。