卡马替尼中国获批，开启METex14跳突NSCLC治疗新篇章

国家癌症中心在2024年最新发布的《2022年中国恶性肿瘤流行情况分析》报告中指出^[2]，肺癌已成为中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，对公共卫生构成巨大挑战。其中，NSCLC患者占肺癌患者的绝大多数（80%～85%），且存在多种基因突变，包括罕见但重要的MET14外显子跳跃突变（METex14跳突），在NSCLC中的发生率为1~3%。

在MET抑制剂问世前，METex14跳突NSCLC患者的常用治疗方案为化疗。然而真实世界研究数据显示^[3]，化疗的客观缓解率（ORR）一线治疗仅为27.8%，二线治疗为30.0%。免疫治疗在这一患者群体中同样效果有限，ORR仅为17%，中位无进展生存期（mPFS）为1.9个月^[4]，凸显了METex14跳突NSCLC患者面临的治疗难题。更重要的是，METex14跳突多见于高龄NSCLC患者，中位年龄为72.5岁。随着全球人口老龄化的加速，预计这一患者群体的数量将会增加。这不仅对患者的生活质量构成影响，也对医疗系统提出了更高的要求。因此，探索针对METex14跳突NSCLC患者的有效治疗药物显得尤为迫切。

卡马替尼是一种高选择性的特异性MET受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制MET及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化，从而抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并诱导细胞凋亡，其半数抑制浓度（IC50）值仅为0.13nM，提示对MET具有较强的抑制活性。此外，卡马替尼能够穿透血脑屏障，对脑部肿瘤显示出一定的抑制效果。

卡马替尼的全球批准是基于GEOMETRY mono-1研究的结果^[5]，这是一项国际多中心、非随机、多队列参与的II期临床试验，其结果曾刊登于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究结果显示，卡马替尼在METex14跳突初治患者队列（n=69）中，ORR达68%，mPFS为12.5个月，mOS达25.5个月。

基于GEOMETRY mono-1研究成果，卡马替尼相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认证、孤儿药、加速审批及优先审评认定，于2020年5月获加速批准上市，并基于验证队列的一致数据于2022年8月获得完全批准。

GEOMETRY mono-1研究后，卡马替尼进一步开展了针对中国人群的多中心、单臂II期注册临床研究（GeoMETry-C研究）^[6]。此项研究旨在评价卡马替尼在中国患者人群中治疗METex14跳突晚期NSCLC患者中的有效性。在可评估人群中，盲态独立评审委员会（BIRC）评估ORR为61.5%，研究者（INV）评估ORR达69.2%，与全球研究数据保持一致。在安全性评价方面，中国患者的整体不良反应发生率低，3-4级治疗相关AE（TRAE）和因TRAE导致的停药率低。MET抑制剂常见的AE如水肿、肝毒性的发生率也较低。这些结果进一步显示了卡马替尼在中国患者群体中的疗效和安全性，为其在中国的METex14跳突晚期NSCLC患者中的推广和应用提供了科学依据。

作为FDA首个获批上市的特异性MET抑制剂，卡马替尼在真实世界中积累了丰富的数据。多项研究观察到卡马替尼在真实世界中的疗效和临床研究高度一致。2022年，世界肺癌会议（WCLC）上公布了一项卡马替尼真实世界研究（RECAP研究）^[7]，共纳入81例晚期METex14跳突NSCLC患者，研究结果显示一线应用卡马替尼患者ORR可达68%，mPFS为10.6个月，整体安全可控。另一项真实世界研究回顾性对比了卡马替尼与其他治疗方案的临床疗效^[8]，其中146名患者一线接受了卡马替尼治疗。研究结果显示，卡马替尼治疗的真实世界客观缓解率（rwORR）高达73.4%，疾病控制率（rwDCR）达到95%，至治疗终止时间（mTTD）为19.1个月，18个月的无进展生存率和总生存率分别达到了68%和92.6%，显著优于其他治疗组。Cox PH回归分析进一步证实，在控制了相关因素后，接受卡马替尼治疗的患者具有更低的治疗终止率、疾病进展率和死亡率，与其他治疗组相比，差异具有统计学意义。这些研究提示，对于存在METex14跳突的晚期NSCLC患者，将卡马替尼作为一线治疗方案，不仅能够延长了患者的生存期，还展现出了良好的安全性和耐受性。这一发现为METex14跳突NSCLC患者带来了一种新的、有效的治疗策略，有望改善他们的临床预后。

根据临床试验和真实世界研究数据，国际多项治疗指南，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国临床肿瘤学会（ASCO），已将卡马替尼列为METex14跳突NSCLC的一线治疗首选药物^[9-10]。而在本次，基于以上临床研究成果，NMPA于2024年6月12日正式批准卡马替尼用于未经系统治疗的携带METex14突变的NSCLC成人患者。

在晚期METex14跳突患者中，约37%的患者存在脑部转移^[11]，并且对生存质量和预后产生不良影响。因此，针对脑转移的治疗成为了临床研究的新焦点。卡马替尼作为一种小分子MET抑制剂，能够通过血脑屏障，为晚期METex14跳突脑转移患者提供新的治疗选择。

在GeoMETry mono-1研究中^[5]，13名基线有可测量颅内病灶的METex14跳突脑转移患者接受了卡马替尼的一线治疗，结果显示12名患者的颅内病灶得到了控制，其中包括4名达到了完全缓解（CR），基于BIRC 评估的颅内完全缓解率 （iCR）为31%，颅内客观缓解率（iORR）为54%。此外，在中国的注册临床研究GeoMETry-C中^[6]，也观察到在脑转移患者中观察到的iCR达50%。

这些结果表明，卡马替尼在治疗METex14跳突脑转移患者方面具有一定的疗效，为未来的研究方向奠定了基础。卡马替尼在中国上市后，通过进一步在更广泛的患者群体中验证卡马替尼对脑转移患者的治疗效果，将有助于推动晚期NSCLC脑转移治疗的进展。