瑞戈非尼治疗结直肠癌

瑞戈非尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以阻断数个促血管生成的血管内皮生长因子受体（VEGFR）、抑制与肿瘤生成和肿瘤微环境相关的多种激酶的活性。新近的临床研究表明，对于RAS野生型的转移性结直肠癌患者在初始化疗进展后应用瑞戈非尼序贯二线化疗联合分子靶向药物治疗有更好的生存获益，但仍需更多的临床研究证实。

　　体外数据表明，瑞戈非尼及其活性代谢产物M-2抑制UGT1A1和UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化，而M-5仅在体内达到稳态时的浓度下才抑制UGT1A1。瑞戈非尼给药中断5天后给予伊立替康，导致SN-38（一种UGT1A1的底物和伊立替康的活性代谢产物）的AUC增加约44%。同时，也观察到伊立替康的AUC增加约28%。这表明联合使用瑞戈非尼可能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。

　　在标准治疗失败后疾病进展的760例转移性结直肠癌患者中进行的一项国际、多中心、随机（2：1）、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究（CORRECT）中，评估了瑞戈非尼的临床有效性及安全性。

　　主要有效性终点为总生存期（OS）。次要终点为无进展生存期（PFS）、客观肿瘤应答率和疾病控制率。

　　患者随机口服160mg的瑞戈非尼，每日一次加最佳支持治疗（N=505），或匹配安慰剂加最佳支持治疗（N=255），28天为一疗程，每一疗程的前21天予以治疗。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　在760例随机化的患者中，中位年龄61岁，61%为男性，78%为高加索人，所有患者ECOG基线体力状态为0或1分。在瑞戈非尼治疗期间11.4%的患者报告PS≥2。中位治疗时间和日剂量以及剂量改变和剂量减少率与接受安慰剂PS≥2的患者（8.3%）的报告相似。大多数PS≥2的患者因疾病进展停止治疗。疾病的原发部位为结肠（65%）、直肠（29%）或两者皆有（6%）。

　　多数患者（52%）因转移性疾病接受过3线或更少线的治疗。治疗包括氟嘧啶化疗治疗、一种抗VEGF治疗和一种抗EGFR治疗（如果患者为KRAS野生型）。

　　瑞戈非尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的总生存期显著延长，风险比0.774（p＝0.005178，分层对数秩检验），中位OS分别为6.4个月和5.0个月[95%CI 0.636，0.942]。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗治疗的患者PFS显著增长（风险比：0.494，p＜0.000001，见表6）。瑞戈非尼和安慰剂治疗的患者缓解率（完全缓解或部分缓解）分别为1%和0.4%（p=0.188432，单侧）。瑞戈非尼治疗的患者疾病控制率（完全缓解或部分缓解或疾病稳定）显著提高（41.0%和14.9%，p＜0.000001，单侧）。

　　另一项Ⅲ期、国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究（CONCUR）在204例以前接受氟嘧啶化疗失败后出现进展的转移性结直肠癌亚洲患者（84.3%为中国患者）中评价瑞戈非尼的有效性和安全性。CONCUR研究中，59.5%的患者以前曾接受过VEGF和/或EGFR靶向药物治疗。主要有效性终点是OS。与安慰剂加最佳支持治疗相比，瑞戈非尼加最佳支持治疗的生存期显著延长，风险比0.550（p＝0.000159，分层对数秩检验），中位OS分别为8.8个月和6.3个月[95%CI 0.395，0.765]。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗的患者的PFS显著延长（风险比：0.311，p＜0.000001），瑞戈非尼组和安慰剂组的中位PFS分别为3.2个月和1.7个月。CONCUR研究中，瑞戈非尼加最佳支持治疗的安全性特征与CORRECT研究中观察到的安全性特征一致。在中国患者中未观察到新的、非预期的安全性问题。

　　瑞戈非尼是细胞膜结合的和胞内的多种激酶的小分子抑制剂，这些激酶参与正常的细胞功能以及肿瘤发生、肿瘤血管生成、肿瘤转移和肿瘤免疫等病理过程。体外试验中，瑞戈非尼及其人体主要的活性代谢物M-2和M-5在临床使用浓度下均可抑制RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1和CSF1R等激酶活性。瑞戈非尼抑制大鼠肿瘤组织血管生成，抑制小鼠异种移植人结直肠癌、人胃肠道间质瘤和肝细胞癌的肿瘤生长，瑞戈非尼能抑制小鼠异种移植和原位移植人结直肠癌模型的肿瘤转移。