托法替布治疗类风湿性关节炎

托法替布是一种JAK制抑制剂。JAK是一种细胞内酶，负责传递细胞膜上的细胞因子或相互作用的生长因子受体所产生的信号从而影响造血和免疫细胞的生理过程，在信号通路中，JAKs磷酸化并激活一些信号传感器和转录激活因子（STATs），这类物质能够调节包括基因表达在内的细胞活性，托法替布能够作用于信号通路中的JAKs，抑制信号传感器和转录激活因子（STATs）的磷酸化和激活。

JAK激酶通过配对的JAKs来传输细胞因子信号（如JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK1/TyK2、JAK2/JAK2）。在体外实验中，托法替布对JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK2/JAK2组合的半数抑制浓度（IC50）分别为406、56和1377nmol/。然而，托法替布对特定JAK组合的抑制作用与疗效的相关性尚不清楚。

循环中CD16和CD56+天然杀伤细胞数量的降低与托法替布呈剂量依赖性，预计开始治疗后的8-10周其数量降至最低，且停药后的2-6周会恢复。B细胞数量的增加与托法替布亦呈剂量依赖性。循环中T淋巴细胞数，T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+和CD8+）数的变化较小而且不一致，这些变化的临床意义尚不清楚。托法替布治疗6个月后的类风湿关节炎（RA）患者血清中IgG、IgM和IgA的水平比对照组要低，然而这种差异较小并且不呈剂量依赖性。在RA患者接受托法替布治疗后，血清CRP迅速而持久的降低，这种变化在停药后2周内也不会完全恢复。

托法替尼治疗类风湿性关节炎的疗效和安全性：一项采用托法替尼（托法替布）治疗中-重度RA患者的安全性和疗效的开放标签、长期扩展研究，汇总了来自两项开放标签研究数据，涵盖了托法替尼的I、II或III期临床研究，所报道的疗效数据长达48个月。

托法替布的初始治疗剂量为5 mg或10 mg BID。共纳入了4102例治疗患者（5963患者-年）；平均（最大）治疗疗程为531（1844）天。结果证实，托法替布的稳定疗效可长达4年。

同时，一项为期12个月的多中心Ⅲ期临床试验中，717例接受甲氨蝶呤作为基础治疗的类风湿关节炎患者随机接受托法替尼(5或10mg，bid)、阿达木单抗(40mg，皮下注射，每2周1次)或安慰剂治疗。

结果显示，6个月后，托法替尼5和10mg组、阿达木单抗40mg治疗组ACR20反应率分别为51.5%，52.6%和47.2%，明显高于安慰剂对照组28.3%，各治疗组DAS28-4评分小于2.6的患者比例明显也高于安慰剂对照组；

在第3个月时托法替尼5和10mg组、阿达木单抗40mg治疗组HQA-DI评分分别比基线水平降低0.55，0.61和0.49，明显优于安慰剂对照组0.24。试验结果同时显示上述反应至治疗结束(12个月)时一直保持稳定。