康奈非尼联合西妥昔单抗双药治疗效果如何

肠癌的发生及发展与相关的基因结构及其相关的功能发生改变有关。如对于肠癌患者意义较大的基因突变包括：Nras、Braf、Kras、Pik3ca等，这些基因参与调控细胞的正常生长周期、细胞的死亡及DNA的损伤修复。其中，BRAF突变基因又是肠癌中一类重要的基因突变，约有5%～10%的肠癌患者存在braf突变。当存在BRAF突变后往往预示着更差的临床结局，那么BRAF突变的肠癌患者应该如何治疗呢？

　　BRAF是一类丝氨酸-苏氨酸激酶，位于EGFR下游，作为EGFR重要的转导因子，其恶性程度强，肿瘤进展快，预后效果差，其中V600E突变又是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。

　　目前虽已有针对BRFA突变的靶向药，如单药西妥昔单抗，但疗效不理想，原因在于BRAF突变会导致EGFR通路自发持续异常激活，从而参与结肠癌细胞的发生发展以及对EGFR单抗的耐药。面对如此凶险的BRAF V600E突变，没有其他办法吗？

　　BRAF突变转移性结直肠癌最主要的治疗方式目前还是以系统性全身化疗为基础，现在对于可耐受的患者一线治疗化疗包括FOLFOXIRI（奥沙利铂+伊利替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）或FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）或FOLFIRI（伊利替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）±贝伐珠单抗。2007年包含244例初治的转移性结直肠癌患者的GONO研究显示三药化疗的FOLFOXIRI方案一线治疗转移性结直肠癌疗效优于FOLFIRI方案。FOLFOXIRI方案能显著提高有效率、无进展生存时间及总生存时间，但较之FOLFIRI方案不良反应稍高。之后的TRIBE研究入组了508例不可切除的转移性结直肠癌患者，随机分组为接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗或FOLFIRI+贝伐珠单抗联合治疗，结果显示三药化疗联合贝伐珠单抗较双药方案增长了OS和PFS,三药联合靶向治疗的方案能给患者带来更多益处，然而后续的TRIBE2研究并未证明这一观点。不过总体而言，化疗对BRAFV600E突变的转移性结直肠癌的反应并不令人满意。

　　康奈非尼是一种激酶抑制剂，可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF.康奈非尼还能够在体外与其他激酶结合，包括JNK1，JNK2，JNK3，LIMK1，LIMK2，MEK4和STK36，并且在临床可实现的浓度（≤0.9μM）下显着降低配体与这些激酶的结合。

　　随着BEACON CRCIII期试验结果公布后，BRAFV600E突变的转移性结直肠癌获得了全新的治疗方案，因其喜人的结果，BEACON CRC支撑的BRAF抑制剂康奈非尼+西妥昔单抗±MEK抑制剂贝美替尼被NCCN指南指定为BRAFV600E突变的转移性结直肠癌唯一的治疗方案。BEACON CRC III期试验包含了665例接受过一线或二线治疗但仍出现肿瘤进展的患者，随机分为3组，分别予以康奈非尼+西妥昔单抗+贝美替尼、康奈非尼+西妥昔单抗及伊利替康或FOLFIRI+西妥昔单抗，其中伊利替康或FOLFIRI+西妥昔单抗作为对照组。BEACON CRC显示了康奈非尼联合西妥昔单抗较对照组OS显著延长，康奈非尼+西妥昔单抗+贝美替尼组的中位OS为9.3个月（95%CI 8.1-10.8），中位PFS为4.5个月（95%CI 4.2-5.5），ORR为27%（95%CI 21-33），三级以上不良事件比例为58%。康奈非尼+西妥昔单抗组的中位OS为9.3个月（95%CI 8.0-11.3），中位PFS为4.3个月（95%CI 4.1-5.5），ORR为20%（95%CI 15，25），不良事件比例为50%。对照组的中位OS为5.9个月（95%CI 5.1-7.1），中位FPS为1.5个月（95%CI 1.5-1.9），ORR为2%（95%CI＜1-5），不良事件比例为61%。由此可见，康奈非尼联合西妥昔单抗在BRAFV600E突变的转移性结直肠癌改善了OS、FPS、OOR并具有更好的安全性，但三药联合与双药联合方案并无显著差异。因此FDA和欧美委员会年批准双药方案用于治疗BRAFV600E突变的转移性结直肠癌。

　　目前来看，BRAF突变的结直肠癌结直肠癌仍需要进一步研究以带来更好的治疗效果。但基于BEACON CRC研究的结果，康奈非尼联合西妥昔单抗的双药治疗显示了强有力的效果，这是对于治疗该疾病的一剂强心剂。