吡托布鲁替尼：为复发 / 难治性 CLL/SLL 带来希望的新型 BTK 抑制剂

慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗格局在过去十年中发生了范式转变，对大多数患者转向基于靶向抑制剂的治疗方法。两种最成功的靶向抑制剂类别包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂（BCL2i）。

基于近期临床试验中安全性和疗效的改善，第一代 BTK 抑制剂依鲁替尼在很大程度上已被下一代抑制剂阿卡替尼和泽布替尼所取代；然而，目前所有可用的 BTK 抑制剂通过相似的机制靶向 BTK 蛋白，因此容易受到类似的药理学缺陷的影响。

目前所有可用的 BTK 抑制剂在其 C481 残基处共价（不可逆地）结合 BTK 蛋白，阻断 ATP 结合口袋并消除催化活性。由于 BTK 抑制剂是持续给药的，许多患者最终将不再获得临床益处，可能是由于 C481 蛋白或下游效应物的突变导致对共价抑制产生获得性耐药，并且许多患者经历剂量限制性的长期毒性。

非共价（可逆）BTK 抑制剂一直在开发中，以改善共价 BTK 抑制剂的药理学局限性，重点是在 C481 突变的 BTK 中维持临床活性并增加靶向特异性以限制毒性。吡托布鲁替尼是第一种开发用于 B 细胞恶性肿瘤的非共价 BTK 抑制剂，基于 I/II 期 BRUIN 研究的子集分析的安全性和临床疗效数据，于 2023 年获得美国食品药品监督管理局加速批准用于复发 / 难治性（r/r）套细胞淋巴瘤患者。

BRUIN 研究人员最近公布了接受抑制剂治疗的 CLL/SLL 队列的疗效结果，以及本文讨论的所有 CLL/SLL 患者的安全性结果。BRUIN 研究是一项多中心、国际性的 I/II 期临床试验，旨在评估吡托布鲁替尼在 r/r B 细胞恶性肿瘤患者中的安全性和疗效，2021 年报告了部分结果。在 I 期部分，患者接受口服吡托布鲁替尼单药治疗，剂量逐渐增加，以确定推荐的 II 期剂量（RP2D）为每天一次 200 毫克，连续 28 天为一个周期。

治疗持续至疾病进展、出现毒性或患者退出。CLL/SLL 队列的主要终点是基于慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）标准的总缓解率（ORR），ORR 的其他终点包括伴有淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和探索性生物标志物分析。

从 2019 年 3 月 21 日至 2022 年 7 月 29 日，共有 317 名 r/r CLL/SLL 患者入组并可进行安全性评估；247 名患者此前至少接受过一种 BTK 抑制剂治疗，并被纳入疗效队列。中位年龄为 69 岁（范围：36 - 88 岁），患者经过大量预处理，此前接受过的治疗中位数为三种（范围：1 - 11 种）。在接受过 BTK 抑制剂治疗的患者中，40.5% 此前也在 BCL2i 治疗中出现进展，使他们对最佳可用疗法产生所谓的 “双重难治性”。

少数患者接受了细胞疗法，包括嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法（5.7%）和异基因造血干细胞移植（2.4%）。大多数患者在先前的 BTK 抑制剂治疗中出现进展（76.9%），少数因毒性而停药（23.1%）。大多数患者也具有高风险分子特征，包括 TP53 异常（46.6%）、复杂核型（42%）和未突变的免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV，84.8%）。

在接受过 BTK 抑制剂治疗的患者中，ORR 为 73.3%（95% 置信区间 67.3 - 78.7），且大多数缓解为部分缓解（71.3%）；当考虑 PR-L 时，ORR 增加至 82.2%（95% 置信区间 76.8 - 86.7）。在双重难治性疾病患者亚组中观察到的 ORR 为 70.0%（95% 置信区间 60.0 - 78.8）。

大多数患者（96.9%）根据计算机断层扫描（CT）评估显示目标病变大小减小，无论先前对 BTK 抑制剂和 / 或 BCL2i 治疗产生获得性耐药如何。中位无进展生存期为 19.6 个月（95% 置信区间 16.9 - 22.1），中位随访时间为 19.4 个月。在接受了目前所有五类 CLL/SLL 导向治疗且高度难治的患者亚组中，中位无进展生存期为 13.8 个月（95% 置信区间 10.3 至无法估计）。

在接受吡托布鲁替尼治疗的 317 名患者中，277 名（87.4%）在 RP2D（每天一次口服 200 毫克）下至少接受了一剂皮托鲁替尼治疗，中位治疗持续时间为 16.5 个月（范围：0.2 至 39.9 个月）。

最常见的不良事件（AEs）是感染（任何级别：71.0% 的患者，3 级或以上：14.8%）、出血（42.6%）和中性粒细胞减少（32.5%）。作为一类，BTK 抑制剂具有共同的不良事件，被认为是由于脱靶效应引起的。

值得注意的是，与历史上的 BTK 抑制剂相比，吡托布鲁替尼在任何级别与治疗相关的不良事件方面表现出可耐受的安全性特征，包括心房颤动发生率（1.3%）、出血（23.7%）、出血（6.9%）、高血压（3.8%）、感染（12.3%）和中性粒细胞减少（19.6%）。未观察到心源性猝死。总共有 16 名纳入研究的患者死于疾病进展以外的原因，包括 2019 冠状病毒病（COVID-19）相关死亡（n = 8）、肺炎（n = 2）、感染性休克（n = 2）和其他原因（n = 4）。

简而言之，作为一项缺乏随机对照臂且长期随访数据有限的 II 期研究，BRUIN 试验证明了连续口服吡托布鲁替尼单药治疗 CLL/SLL 的有希望的疗效和可耐受的安全性。吡托布鲁替尼的可逆结合避免了对 BTK 蛋白的 C481 残基进行共价修饰的需要，从而在野生型和 C481 突变的 BTK 中保持强大的活性，并允许在同一类药物中进行序贯治疗，即使在先前尽管接受共价 BTK 抑制剂治疗但仍出现进展的患者中也是如此。

此外，BRUIN 试验为吡托布鲁替尼在双重难治性 CLL/SLL 患者中的活性提供了前瞻性证据，这是一个高风险群体，传统上预后不良且治疗选择有限。几项正在进行的 III 期试验正在评估吡托布鲁替尼在 CLL/SLL 患者中的疗效，需要长期数据来阐明缓解的持久性、长期安全性和对共价 BTK 抑制的耐药机制。