阿达格拉西布：首次获批的KRAS G12C抑制剂，仿制药最新消息

阿达格拉西布（Adagrasib，商品名：KRAZATI）是一种口服、强效且不可逆的KRAS G12C突变异构体小分子抑制剂，专为治疗含有KRAS G12C致癌驱动突变的实体瘤患者设计，其中包括非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）。该药物通过与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，将突变KRAS蛋白锁定在非活性状态，从而有效阻止下游信号传导，同时不影响野生型KRAS蛋白的功能。

　　2022年12月，阿达格拉西布在美国首次获得批准，用于治疗患有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（根据FDA批准的测试确定）的成人患者，这些患者需已接受过至少一种既往全身治疗。

　　在KRYSTAL-1试验（NCT03785249）中，阿达格拉西布展现出了显著的疗效。这是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验，研究对象为既往接受过铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。患者接受口服Adagrasib 600mg，每日两次的治疗。

　　· 在112名基线时患有可测量疾病的患者中，经证实的客观缓解率（ORR）为42.9%（48/112），与多西他赛相比（ORR为9%），阿达格拉西布显著提高了客观缓解率。在另一项更新的研究中，ORR更是达到了43%，进一步证实了其疗效。

　　· 总体疾病控制率（DCR）为79.5%（89/112），表明大多数患者在接受治疗后疾病得到了有效控制。在更新的2年随访数据中，DCR更是达到了80%，显示出持久的疾病控制效果。

　　· 中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月（95% CI, 6.2-13.8），在更新的2年随访数据中，中位DoR延长至12.4个月。

　　· 中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（95% CI, 4.7-8.4），在更新的2年随访数据中为6.9个月。与标准化疗（多西他赛）相比，阿达格拉西布将中位PFS提高至5.5个月，而多西他赛仅为3.8个月，疾病进展风险降低了42%。

　　· 中位总生存期（OS）为12.6个月（95% CI, 9.2-19.2），在更新的2年随访数据中更是达到了14.1个月。

　　· 对于33名既往治疗过的稳定中枢神经系统（CNS）转移患者，颅内证实的客观缓解率为33.3%（95% CI, 18.0-51.8）。在更新的研究中，颅内客观缓解率进一步提高，显示出阿达格拉西布对CNS转移患者的显著疗效。

　　安全性方面，阿达格拉西布治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为97.4%，其中52.6%为1级或2级不良事件，44例患者发生了3级或以上不良事件。最常见的不良事件包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐等。

　　综上所述，阿达格拉西布在治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌方面展现出了显著的疗效和可接受的安全性。其高客观缓解率、长缓解持续时间、无进展生存期和总生存期均优于传统化疗药物，为这类患者提供了新的治疗选择。