吡托布鲁替尼在共价BTK抑制剂预处理的套细胞淋巴瘤中的作用

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭性罕见亚型。共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）已经改变了多种B细胞恶性肿瘤的治疗前景，包括复发/难治性（R/R）MCL。然而，cBTKi在这种情况下的疗效受到耐药性或不耐受性的限制。cBTKi治疗后，R/R MCL患者历史上的预后非常差，中位总生存期（OS）<10个月。最近针对R/R MCL的CD19靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的可用性扩大了治疗选择，但获得途径有限，并非所有患者都符合条件，并且治疗与严重毒性有关。因此，对于cBTKi治疗后的MCL患者，有效，广泛可及且耐受性良好的治疗仍然存在显着的未满足的医疗需求。

对cBTKi的耐药机制因肿瘤类型而异。在慢性淋巴细胞白血病中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）突变已被很好地描述，最常见于C481位置。这些突变阻止了不可逆的药物结合，并赋予了对所有cBTKi的交叉耐药性。在MCL中，BTK突变并不常见，耐药机制尚不清楚，但可能会集中在共同恢复BTK信号传导的表观遗传或遗传机制上。随着时间的推移，肿瘤性MCL细胞也可能变得更加增殖，导致BTK蛋白更新增加和cBTKi靶向抑制不完全。尽管三种cBTKi（依鲁替你，阿卡替你和泽布替尼）已被批准用于治疗R/R MCL，但数据表明每种药物的疗效相似。重要的是，当在另一个cBTKi之后依次使用时，没有cBTKi在进展后显示出疗效。

吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）是一种高度选择性的非共价（可逆）布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。该研究报告了吡托布鲁替尼在共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（cBTKi）预处理套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的安全性和有效性，MCL是一种预后不良的人群。

方法：cBTKi预处理的复发/难治性（R/R）MCL患者在多中心I/II期试验（BRUIN；ClinicalTrials.gov标识符：NCT03740529）中接受了吡托布鲁替尼单药治疗。90名患者符合纳入条件，主要终点是总体缓解率（ORR），次要终点包括反应持续时间（DOR）和安全性。

研究结果：中位患者年龄为70岁（范围46-87），中位既往治疗线为3（范围1-8），82.2%因疾病进展而停止先前的cBTKi，77.8%患有中度或高危简化MCL国际预后指数评分。ORR为57.8%（95%可信区间，46.9-68.1），其中完全缓解率为20.0%（n=18）。中位随访12个月，中位DOR为21.6个月（95%CI，未达到7.5）。6个月和12个月的估计DOR率分别为73.6%和57.1%。在MCL安全队列（n=164）中，最常见的治疗紧急不良事件（TEAE）是疲劳（29.9%），腹泻（21.3%）和呼吸困难（16.5%）。出血≥3级TEAE（3.7%）和心房颤动/扑动（1.2%）较少见。由于治疗相关的不良事件，只有3%的患者停用了吡托布鲁替尼。

结论：吡托布鲁替尼是一种一流的新型非共价（可逆）BTKi，也是第一种在经过严重预处理的R/R MCL中进行cBTKi治疗后显示出持久疗效的BTKi。吡托布鲁替尼耐受性良好，停药率低。