吡托布鲁替尼(Pirtobrutinib)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种惰性的小成熟B细胞白血病，主要影响老年人。它是西方国家最常见的一种白血病，诊断的中位年龄为72岁。大约40%的成人白血病和11%的血液恶性肿瘤是由CLL引起的。该疾病的发病率为每年每10万居民3.5例。

 

BTK抑制剂是B细胞淋巴样恶性肿瘤中最先进的靶向药物。

 

目前，全球已上市6款BTK抑制剂：

第一代：伊布替尼（艾伯维/强生）；

第二代：阿卡替尼（阿斯利康）、2019年上市的泽布替尼（百济神州）、2020年上市的替拉鲁替尼（小野制药/吉利德）及奥布替尼（诺诚健华/渤健）；

第三代：非共价（可逆）BTK抑制剂Pirtobrutinib吡托布鲁替尼（美国礼来）

 

吡托布鲁替尼作为最新一代BTK抑制剂，与前述的BTK抑制剂的不同点在于机制上的差别。前述一代、二代BTK抑制剂是共价结合、不可逆的与BTK结合，主要与Cys-481位点共价结合。BTK C481突变的患者容易发生耐药。

 

第三代BTK抑制剂吡托布鲁替尼不与Cys-481共价结合，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合。

 

因此，对于既往BTK抑制剂耐药、疾病进展或者不耐受的患者，吡托布鲁替尼能够克服BTK活化导致的耐药性问题，临床上也看到不错的疗效。

 

另外，吡托布鲁替尼的选择性更强，大约是既往BTK抑制剂选择性的100倍。

 

2023年1月27日，礼来宣布FDA加速批准其新一代BTK抑制剂吡托布鲁替尼上市，用于三线及以上系统治疗（包括接受其他BTK抑制剂的治疗）的成人复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）。
 

吡托布鲁替尼是FDA批准的全球首款且唯一一款非共价（可逆）BTK抑制剂。

 

该批准是基于BRUIN研究结果：120例接受Pirtobrutinib（200mg，每日1次）治疗MCL患者的客观缓解率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为13%。

 

安全性方面，所有入组的患者中，最常见（≥20%）的不良反应（ARs）包括中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板计数降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞计数降低、挫伤和腹泻。

 

吡托布鲁替尼简要说明书：

药品中文名：吡托布鲁替尼

药品英文名：Pirtobrutinib

药品英文商品名：Jaypirca

研发代号：LOXO-305

靶点：BTK抑制剂

药品别名：吡托替尼、吡托布替尼

规格剂量：100mg*60片/盒；50mg*30片/盒

药品价格：100mg*60片/盒，22122.5美金/盒；50mg*30片/盒，7380美金/盒

美国上市：2023年1月美国首次获批上市

生产厂家：礼来lilly制药

中国上市：未上市

医保报销：未上市，不在医保目录内
 

适应症：2023年1月27日，pirtobrutinib（吡托布鲁替尼，Jaypirca）获FDA批准用于接受过至少二线系统治疗（包括BTK抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。

 

用法用量：套细胞淋巴瘤的常用成人剂量：200 mg，口服，每日一次

 

耐药机制：

耐药依旧存在，最近的两份报告强调了Pirtobrutinib治疗进展患者的非c481s BTK突变。令人惊讶的是，这些BTK突变体是激酶死亡突变体，它们具有不活跃的激酶位点，不能自磷酸化Y223，但却显示出活跃的下游信号。