同为第一代KRAS抑制剂的阿达格拉西布和索托拉西布，治疗中我们该如何选择？

2013年科学家发现了一种KRAS突变抑制剂，它与KRAS G12C突变形式的半胱氨酸共价结合，将KRAS锁定在GDP结合的非活性状态，从而阻断下游信号传导。针对KRAS的靶向治疗还很少，目前多家公司研发了类似的抑制剂，但其中只有索托拉西布(sotorasib)和阿达格拉西布(adagrasib)是美国食品药品监督管理局(FDA)首批批准用于临床治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的两种抑制剂。

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在晚期非小细胞肺癌的治疗过程中经常观察到脑转移，并且脑转移患者的生活质量低。最近一期的临床癌症研究中报道了阿达格拉西布(adagrasib)的脑转移特异性活性。374例具有KRAS突变的非小细胞肺癌患者（149例具有G12C突变，225例具有非G12C突变），有40%的患者在3个月随访期间出现了脑转移。然而，与具有其他驱动癌基因的非小细胞肺癌患者相比，具有KRAS突变的非小细胞肺癌患者中脑转移的发生频率可能较低。根据对579例转移性非小细胞肺癌患者脑转移发生率的分析，ROS1突变/融合脑转移发生率是最高的（36%），其次是ALK突变（34%），然后是EGFR突变（28%）和KRAS突变（28%）。在没有驱动癌基因的非小细胞肺癌患者中，脑转移发生率只有21%。

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另外，放射治疗对脑转移的疗效可能因突变基因而不同。根据一些临床试验报告，放射治疗对具有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者的有效率为64.5%，对ALK突变脑转移为54.5%，而对原发性无驱动基因突变的非小细胞肺癌脑转移患者为35%，然而在KRAS突变非小细胞肺癌脑转移患者中，放射治疗的有效率仅为20%，这是最低的，因此对KRAS突变脑转移这一群体需要更有效的治疗。

在临床研究中发现，阿达格拉西布(adagrasib)具有高脑脊液(CSF)浓度。未结合的脑与血浆分配系数在200mg/kg浓度下约为1.0，在100mg/kg浓度下约为0.2-0.4；这些值与已知对脑转移有高活性的其他靶向药物的值相当，奥希替尼为0.39、阿来替尼为0.63–0.94、劳拉替尼为0.75。由于这个数值大于0.3通常表明该药易于穿过血脑屏障并有良好的扩散性，因此阿达拉西布的中枢神经系统(CNS)渗透以剂量依赖性方式有效发生，使脑转移肿瘤缩小。在一项二期临床试验研究中，颅内客观缓解率(ORR)为33%，疾病控制率为85%，颅内缓解持续时间为11.2个月，颅内无进展生存期(PFS)为5.4个月，因此阿达格拉西布(adagrasib)对于脑转移的治疗来说非常有前景。

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索托拉西布(sotorasib)比阿达格拉西布(adagrasib)早1 年零7个月获得美国FDA批准，它是否也达到了阿达格拉西布(adagrasib)对脑转移同样的效果呢？

虽然索托拉西布(sotorasib)早上市，但关于它在转移性非小细胞肺癌中的中枢神经系统活性的数据有限。尽管患有活动性、未经治疗的脑转移患者被排除在上市前的重要临床试验之外，但在16名稳定脑转移的患者中，经过索托拉西布(sotorasib)治疗后，2名患者出现完全缓解，12名患者病情稳定。其中还报道了一名携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，患有症状性软脑膜疾病和多发性脑转移，接受了索托拉西布(sotorasib)单药治疗后2周表现出临床改善，脑磁共振成像(MRI)证实许多转移结节的影像学改善明显，脑膜对比增强，大多数病灶消退或尺寸显着缩小。在这种情况下说明索托拉西布(sotorasib)对于未经治疗的症状性脑转移也有效。但是，随着患者严重肝毒性不良反应迫使索托拉西布(sotorasib)停药导致疾病进展。因此，还需要更多的临床试验数据来佐证索托拉西布(sotorasib)对未接受治疗的脑转移是有效的。

对索托拉西布(sotorasib)和阿达格拉西布(adagrasib)两者的区别可以阅读我们之前发表的一篇文章《索托拉西布(sotorasib)与阿达格拉西布(adagrasib)如何选择？你想“药”的都在这里》。此外，需要再次提醒大家的是，虽然阿达格拉西布(adagrasib)对脑转移的治疗效果要明显好于索托拉西布(sotorasib)，但是阿达格拉西布(adagrasib)的副作用也更常见，与药物相关的不良反应事件发生的几率也更大，因不良反应导致服药剂量减少或中断的情况更为频繁（索托拉西布(sotorasib)发生率为22%，阿达格拉西布(adagrasib)发生率为52%），因此副作用毒性也是选择这两种药物的关键因素之一。