脑胶质瘤靶向药ONC201在突变胶质瘤效果如何？

H3 K27M 神经胶质瘤中的 ONC201 概述

ONC201，也称为多达维普酮，是一种一流的小分子咪普利酮，选择性地与 G 蛋白偶联多巴胺受体 D2 （DRD2） 和线粒体蛋白酶 ClpP 结合。 口服 ONC201 似乎在一些患有特定形式的晚期癌症的患者中具有良好的耐受性和活性。

ONC201 的注册计划侧重于包含 H3 K27M 突变的脑肿瘤患者，基于复发情况下的持久客观反应。ACTION研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估ONC201在放疗后新诊断的H3 K27M突变弥漫性胶质瘤患者中的疗效。

什么是H3 K27M突变？

H3 K27M 是指编码称为组蛋白 H3 的蛋白质之一的特定突变。这种突变几乎只存在于称为神经胶质瘤的脑肿瘤中，这意味着肿瘤起源于通常存在于中枢神经系统中的神经胶质细胞。含有 H3 K27M 突变的神经胶质瘤在组蛋白 H3 蛋白中发生特定变化，从而阻止特定位点的甲基化，并导致 H3 K27M 三甲基丢失（H3 K27me3-丢失），从而改变许多基因的表达。这被认为是该疾病的分子驱动因素，并且通常与相对于不携带这种突变的神经胶质瘤的不利诊断有关。H3 K27M 也可以称为 H3 K28M 或 H3 K27 改变（H3 有时被称为组蛋白 H3、H3F3A、HIST1H3B、HIST1H3C、H3.3 或 H3.1）。

H3 K27M 突变见于大多数弥漫性中线胶质瘤 （DMG），其中包括位于中枢神经系统中央区域（如脑干和丘脑）的肿瘤。在 2016 年开始的基于分子的诊断分类之前，DMG 通常以其在中枢神经系统中的特定位置来指代。例如，位于脑桥的脑干胶质瘤在历史上被称为弥漫性内源性脑桥胶质瘤 （DIPG），该术语偶尔仍在使用。

H3 K27M 突变体 DMG 是世界卫生组织 （WHO） 的 IV 级脑肿瘤。放疗仍然是被认为能提供短暂益处的唯一标准护理干预措施。疾病复发几乎是不可避免的，并且没有全身治疗被证明对这种疾病有效。

虽然 H3 K27M 可以在整个中枢神经系统和不同年龄组的肿瘤部位发现，但该突变在中线位置和相对年轻的患者中发生率更高。H3 K27M 突变偶尔出现在大脑中线结构以外的皮质位置。这种突变可能发生在几种不同类型的脑肿瘤中，包括传统上称为胶质母细胞瘤 （GBM）、高级别胶质瘤、弥漫性中线胶质瘤或弥漫性内源性脑桥胶质瘤 （DIPG） 的肿瘤，具体取决于其位置或组织学。

对于弥漫性中线胶质瘤，通常在诊断时通过免疫组化 （IHC） 染色和基因测序等方法反射性地进行 H3 K27M 突变检测。

H3 K27M 突变胶质瘤患者中的 ONC201

2021年11月，ONC201单药治疗复发性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤的综合安全性和有效性分析在神经肿瘤学会（SNO）年会上报道。通过神经肿瘤学反应评估 – 高级别胶质瘤 （RANO-HGG） 标准进行的双读盲独立中央审查 （BICR） 确定总缓解率 （ORR） 为 20%（95%CI，10.0-33.7）。中位缓解时间为 8.3 个月（范围为 1.9-15.9），中位缓解持续时间为 11.2 个月（95% CI，3.8-未达到）。疾病控制率为40%，6个月和12个月无进展生存期（PFS）分别为35%和30%。此外，使用 RANO-HGG 或 RANO 低级别胶质瘤 （RANO-LGG） 标准的 BICR ORR 为 30%（95% CI，17.9-44.6），疾病控制率为 42%。

ONC201 在晚期癌症患者的临床研究中似乎耐受性良好，当以每周两次的剂量频率给药时。根据临床试验，治疗后最常见的不良事件（治疗中出现的不良事件）是轻度至中度疲劳、恶心和头痛。被认为与 ONC201 相关的最常见的治疗中出现的不良事件是疲劳。<10% 的患者发生更严重的不良事件（>3 级），其中大多数被认为与 ONC201 无关。

3期ACTION临床试验目前正在招募中。ACTION是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，针对肿瘤携带H3 K27M突变的新诊断弥漫性胶质瘤患者。该研究的主要终点是总生存期 （OS），无进展生存期 （PFS） 有额外的 α 分配。

ONC201 在其他晚期癌症患者中的应用

虽然 ONC201 的注册计划侧重于 H3 K27M 突变神经胶质瘤，但临床前研究已证明其对其他几种晚期癌症的治疗潜力。ONC201的其他适应症正在临床研究中进行评估，其中它可能作为单一疗法或与其他抗癌药物联合使用具有治疗前景。例如，一项由研究者发起的 2 期试验确定了对 ONC201 单药治疗特定类型神经内分泌癌（称为副神经节瘤和嗜铬细胞瘤 （PC/PG））的客观反应，该癌症在临床前研究中已被证明对 ONC201 敏感。