拉米夫定多替拉韦片替诺福韦（阿奎特）中文说明书

【通用名称】拉米夫定多替拉韦片

【商品名称】多伟托

【英文名称】Lamivudine and Dolutegravir Sodium Tablets

【汉语拼音】Lamifuding Duotilawei Pian

【成份】本品为复方制剂，每片含拉米夫定300mg和多替拉韦钠（以多替拉韦计）50mg。

【性状】本品为白色双面凸起的椭圆形薄膜衣片，一面刻有“SV 137”字样，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】作为完整治疗方案用于以下两类对本品任一成分无已知耐药相关突变的 1型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人及12岁以上青少年（体重至少40公斤）患者：（1）无抗逆转录病毒治疗史的患者；（2）作为替代治疗方案，用于接受稳定抗逆转录治疗达到病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50 拷贝/mL）且无治疗失败史的患者。

【规格】每片含拉米夫定 300mg 和多替拉韦钠（以多替拉韦计）50mg。

【用法用量】本品应在具有 HIV 感染治疗经验的医师指导下处方。

在开始使用本品之前或期间，应对患者进行 HBV 感染检测。

有生育能力的个体在开始使用本品之前，应进行妊娠试验（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）

用量

对于成人及 12 岁以上青少年（体重至少 40 公斤），本品的推荐剂量为每日一次，每次一片。

给药方法

口服。本品可与或不与食物同服（见【药代动力学】）。

剂量调整

与其他药物合并用药时，因药物相互作用（例如：利福平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草、依曲韦林（不含增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平或替拉那韦/利托那韦，见【注意事项】）需要调整剂量时，应使用多替拉韦单方制剂。在这些情况下，医生应参考多替拉韦的产品信息。

漏服

如果患者漏服一次本品，并且离下次服药还有4小时以上，应当尽快服用本品。如果离下次给药不到4小时，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。

老年患者

在 65 岁及 65 岁以上的患者中，本品的用药数据有限。无需调整剂量（见【药代动力学】）。

肾损害

肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者，不建议服用本品（见【药代动力学】）。轻度肾损害患者无需调整剂量。

肝损害

轻度或中度肝损害（Child-Pugh A级或B级）患者无需调整剂量。尚无重度肝损害（Child-Pugh C 级）患者的数据；因此，不推荐本品用于重度肝功能损害的患者（见【药代动力学】）。

儿童人群

尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性。尚无可用数据。

【不良反应】安全性特征总结

最常报告的不良反应是头痛（3%）、腹泻（2%）、头晕（2%）和失眠(2%)。

使用多替拉韦所报告的最严重不良反应为超敏反应，包括皮疹和重度肝脏反应（见【注意事项】）。

不良反应列表

根据临床研究和上市后经验，不良反应列表见表 1，按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下：非常常见(≥1/10)；常见(≥1/100～<1/10)；偶见(≥1/1000～<1/100)；罕见(≥1/10,000～<1/1000)；非常罕见(<1/10,000) ；未知（无法从现有数据推算）。

表 1：根据本品及其单一成分的临床研究和上市后经验总结的不良反应列表

特定不良反应描述

实验室生化指标变化

当多替拉韦与其他抗逆转录病毒药物联合给药时，在治疗第 1 周导致血清肌酐升高。在多替拉韦联合拉米夫定治疗的前 4 周内发生血清肌酐升高，并且保持稳定至第 48 周。在汇总的 GEMINI 研究中，治疗 48 周后观察到较基线的平均变化为 10.3 µmol/L（范围：-36.3 µmol/L 至 55.7 µmol/L）。这些变化与多替拉韦对肾小管肌酐转运蛋白的抑制作用相关。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化，故认为其不具有临床相关性。

实验室化学变化

在使用多替拉韦治疗的第一周内发生血清肌酸酐升高，在此后的48周期间保持稳定。在SINGLE研究中，治疗96周后，观察到相对于基线的平均变化为12.6mmmol/L。认为这些变化没有临床意义，因为不反映肾小球滤过率的变化。在多替拉韦治疗期间，还报告过无症状的肌酸磷酸激酶（CPK）升高，主要与运动相关。

合并感染乙肝或丙肝

在多替拉韦单药的III期研究中，允许入组乙肝和／或丙肝合并感染的患者，前提是在基线肝脏生化功能检查值不超过正常值上限（ULN）的5倍。总体上，在合并感染乙肝和／或丙肝病毒的患者中，安全性特征与未合并乙肝或丙肝病毒的患者相似，但在所有治疗组的合并感染乙肝和／或丙肝的亚组中，AST和ALT异常的发生率较高。多替拉韦治疗开始时，在一些乙肝和/或丙肝合并感染者中观察到符合免疫重建综合征的肝生化升高，特别是停止抗乙肝治疗的受试者（见【注意事项】）。

代谢参数

抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能升高（见【注意事项】）。

骨坏死

曾经报告过骨坏死病例，尤其是有公认风险因素、晚期HIV疾病或长期暴露于抗逆转录病毒药物联合治疗（CART）的患者。尚不清楚其发生频率（见【注意事项】）。

免疫重建综合征

感染 HIV 的重度免疫缺陷患者开始 CART 时，无症状或残余机会性致病菌感染可能引起炎症反应。还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始数月后发生（见【注意事项】）。

儿童人群

在儿童人群中，尚未获得关于本品作用方面的临床研究数据。在青少年（12-17 岁）中对每种成分进行了研究。

多替拉韦单药或拉米夫定单药与其他抗逆转录病毒药物联用治疗青少年（12-17 岁）的有限可用数据显示，除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型不良反应。

【禁忌】禁用于已知对多替拉韦或拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。

禁止与多非利特或吡西卡尼联合使用。

禁止与治疗窗口狭窄且是有机阳离子转运体（OCT）2 的底物的药物联合给药，其中包括但不限于氨吡啶（也称为达氟哌啶）。

【注意事项】传播 HIV

虽然已经证明使用抗逆转录病毒治疗有效抑制病毒可显著降低性传播风险，但不能排除残余风险。应当根据国家指南采取预防措施防止传播。

超敏反应

已有报道多替拉韦引起了超敏反应，其特征包括皮疹、全身性症状和偶发器官功能障碍（包括重度肝脏反应）。如果出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿），请立即停用本品和其他可疑药品。应监测临床状态，包括肝脏转氨酶和胆红素水平。发生超敏反应后，若不及时停用本品或其他可疑活性物质，可能会引起危及生命的过敏反应。

乳酸酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性

抗逆转录病毒核苷类似物单药治疗或联合治疗（包括拉米夫定）已报告乳酸酸中毒及重度肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例。上述病例多见于女性。

可能提示出现乳酸酸中毒的临床特征包括全身无力、厌食、不明原因的体重突降、胃肠道症状以及呼吸系统症状（呼吸困难和呼吸急促）。

对于已知存在肝病风险因素的患者，接受本品给药时应特别注意。如出现提示乳酸酸中毒（伴或不伴肝炎；可能包括肝肿大和脂肪变性，即使不存在明显的转氨酶升高）的临床表现或实验室结果异常时，患者应暂停服用本品。

体重和代谢参数

抗逆转录病毒治疗期间，可能发生体重增加以及血脂和血糖水平升高。这些变化可能部分与疾病控制和生活方式有关。在某些情况下，有证据显示治疗对血脂产生影响，但无明显证据表明体重增加与任何特定治疗相关。血脂和血糖的监测应参考既定的 HIV 治疗指南。应根据临床情况适当治疗血脂异常。

肝脏疾病

接受抗逆转录病毒药物联合治疗的慢性乙肝或丙肝患者中，重度甚至可能致命的肝脏不良反应风险增加。如果同时对乙肝或丙肝实施抗病毒治疗，请参考这些药品的相关产品信息。

本品含拉米夫定，对乙肝有作用。多替拉韦缺乏这样的作用。一般认为拉米夫定单药治疗不能充分治疗乙肝，因为发生乙肝病毒耐药的风险很高。因而，如果使用本品治疗合并感染乙肝的患者，一般需要加用另一种抗病毒药物。应当参考治疗指南。

如果合并感染乙肝病毒的患者停用本品，建议定期监测肝功能和 HBV 复制标记物，因为停用拉米夫定可能导致肝炎急性加重。

原先存在肝功能障碍的患者，包括慢性活动性肝炎患者，在抗逆转录病毒药物联合治疗期间发生肝功能异常的频率增加，因而应当根据标准规范加以监测。如果有证据表明这些患者的肝病恶化，应当考虑暂停或终止治疗。

免疫重建炎性综合征

在感染 HIV 的重度免疫缺陷患者中，开始抗逆转录病毒药物联合治疗（CART）时，可能会对无症状或残余机会性致病菌发生炎症反应，导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始 CART 治疗后的最初几周或最初几个月内观察到此类反应。相关的例子包括巨细胞病毒视网膜炎、全身性和／或局灶分枝杆菌感染、卡氏肺孢子菌肺炎（通常指 PCP）。应当评价炎症症状，必要时予以治疗。免疫重建时，还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病和自身免疫性肝炎）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始后数月才发生。

在合并乙肝或丙肝病毒感染的患者中，开始多替拉韦治疗时，曾经观察到肝脏生化指标升高，与免疫重建炎性综合征相符。在合并乙肝和／或丙肝病毒感染的患者中，建议监测肝脏生化指标（见【不良反应】）。

宫内暴露后线粒体功能障碍

核苷和核苷类似物可能引起不同程度的线粒体功能损害，这在司他夫定、去羟肌苷和齐多夫定治疗中最为显著。有报告称，HIV 阴性的婴儿在子宫内和/或产后暴露于核苷类似物后出现线粒体功能障碍，这主要涉及含齐多夫定的治疗方案。报告的主要不良反应是血液系统疾病（贫血、中性粒细胞减少症）和代谢疾病（高乳酸血症、高脂血症）。这些反应通常是一过性的。一些迟发性神经系统疾病的报告罕见（张力亢进、惊厥、异常行为）。此类神经系统疾病是短暂的还是永久性的，目前正在进行研究。任何在宫内暴露于核苷和核苷酸类似物的儿童均应考虑这些结果，其表现为不知病因的严重临床结果，尤其是神经系统结果。这些结果不影响现行国家指南：在妊娠妇女中使用抗逆转录病毒预防 HIV 垂直传播。

骨坏死

尽管认为骨坏死有多种原因（包括使用皮质类固醇、双膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、体质指数较高），但曾报告过骨坏死病例，尤其是晚期 HIV 疾病和／或长期暴露于 CART 的患者。如果患者出现关节疼痛、关节僵硬或运动困难，应当建议其就诊。

机会性感染

应当告知患者，多替拉韦、拉米夫定或其他任何抗逆转录病毒治疗不能治愈HIV 感染，仍然可能出现机会感染和 HIV 感染的其他并发症。因此，应由 HIV相关疾病治疗经验丰富的医生对受试者进行密切的临床观察。

药物相互作用

当与利福平、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、苯巴比妥、圣约翰草、依曲韦林（不含增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平或替拉那韦/利托那韦联合用药时，多替拉韦的推荐剂量为 50 mg 每日两次（见【药物相互作用】）。

本品不得与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在本品给药后 2 小时或给药前 6 小时使用这些药物（见【药物相互作用】）。

与食物同服时，本品可与含钙、铁或镁的补充剂或多种维生素同时用药。如果在空腹条件下给予本品，建议在本品给药后 2 小时或给药前 6 小时服用含钙、铁或镁的补充剂或多种维生素（见【药物相互作用】）。

多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。本品若与二甲双胍同时给药，在治疗开始和停止时可能需要调整二甲双胍剂量，以维持血糖控制（见【药物相互作用】）。二甲双胍经肾脏消除，因此与本品合用时必须监测肾功能。同时给药可能会增加中度肾损害患者（3a 期，肌酐清除率[CrCl]为 45-59 mL/min）的乳酸酸中毒风险，建议采用保守方法。强烈建议减少二甲双胍剂量。

本品不建议与克拉屈滨联合用药（见【药物相互作用】）。

除由于药物间相互作用需要调整多替拉韦剂量外（见【药物相互作用】），本品不应与任何其他含多替拉韦、拉米夫定或恩曲他滨的药品同服。

对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操纵机器的能力没有任何影响或基本无影响。不过应当告知患者，在使用多替拉韦治疗期间曾报告过出现头晕和嗜睡。当考虑患者驾驶或操作机械的能力时，应谨记患者的临床状态和本品的不良反应特征。

【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力的女性和男性

应告知有生育能力的女性（WOCBP）多替拉韦关于神经管的潜在风险，包括应考虑采取有效的避孕措施。

如有女性计划怀孕，应与患者讨论继续接受本品治疗的获益和风险。

妊娠

尚未在妊娠期间研究该双药治疗方案的安全性和疗效。

风险总结

一项正在进行的出生结局监测研究数据发现，在受孕时给予多替拉韦（本品的一种成分）会增加出现神经管缺陷的风险。由于与神经管闭合相关的缺陷发生在受孕至妊娠期的前 6 周，因此自受孕之时至妊娠期的前 6 周暴露于多替拉韦的胚胎存在潜在风险。

告知育龄个体，包括那些积极尝试怀孕的个体，使用本品存在出现神经管缺陷的潜在风险。评估本品的风险和获益并与患者讨论以决定是否在受孕至妊娠早期考虑替代治疗或在妊娠早期确认是否妊娠。获益-风险评估应考虑的因素包括转换为另一种抗逆转录病毒治疗方案的可行性、耐受性、维持病毒抑制的能力、HIV-1 传播给婴儿的风险等，并应与胎儿发育关键时期与子宫内多替拉韦暴露相关的神经管缺陷的风险作对比（见【注意事项】）。

妊娠期间使用本品的人体数据不足以明确评估出生缺陷和流产的药物相关风险。适应症人群出现重大出生缺陷的背景风险尚未可知。

数据

人体数据：多替拉韦：在博茨瓦纳的一项出生结局监测研究中，在受孕时暴露于含多替拉韦方案的女性的3,591 例分娩中，报告了 7 例神经管缺陷病例（0.19%）。相比之下，非多替拉韦组的神经管缺陷患病率为 0.11%（21/19,361 例分娩），非 HIV 感染组为 0.07%（87/119,630 例分娩）。多替拉韦组报告的 7 例病例包括 3 例脊髓脊膜突出、2 例脑膨出、1 例无脑症和 1 例枕骨裂脑露畸形。在同一项研究中，在妊娠期间开始使用多替拉韦的女性中未发现神经管缺陷的风险增加。妊娠期间开始接受多替拉韦的女性的 4,448 例分娩中有 2 名婴儿（0.04%）出现神经管缺陷，相比之下，妊娠期间开始接受不含多替拉韦方案的女性的 6,748例分娩中有 5 名婴儿（0.07%）出现神经管缺陷。各治疗组报告的神经管缺陷风险基于博茨瓦纳正在进行的监测研究的中期分析。尚不清楚研究治疗组之间的基线特征是否平衡。随着数据的积累，观察到的关联性趋势可能会改变。

迄今为止，对其他来源数据（包括美国抗逆转录病毒妊娠登记处（APR）、临床试验和上市后数据）的分析并不足以明确阐明使用多替拉韦的神经管缺陷风险。

上述出生结局监测研究和上市后来源的数据（妊娠女性妊娠中期和妊娠晚期暴露的 1,000 多例妊娠结局）未表明存在不良出生结局风险升高的证据。

根据美国抗逆转录病毒妊娠登记处（APR）的前瞻性报告，842 例在妊娠期间暴露于多替拉韦的受试者出现活产结局（包括早期暴露的 512 例），妊娠早期暴露于含多替拉韦的方案后活产缺陷的患病率为 3.3%（95% CI：1.9%至 5.3%），妊娠中期/晚期暴露于含多替拉韦的方案后为 4.8%（95% CI：2.8%至 7.8%）。在美国亚特兰大大都会地区先天异常项目（MACDP）的参考人群中，背景出生缺陷率为 2.7%。

拉米夫定：根据妊娠期间暴露于拉米夫定后的活产结局的美国抗逆转录病毒妊娠登记处（APR）前瞻性报告（包括超过 5,300 例在妊娠早期暴露和超过 7,400例在妊娠中期/妊娠晚期暴露的报告），拉米夫定的总体出生缺陷风险与 MACDP美国参考人群中的背景出生缺陷率 2.7%相同。妊娠早期和妊娠中期/妊娠晚期暴露于含拉米夫定方案后，活产缺陷的患病率分别为 3.1%（95% CI：2.7%至 3.6%）和 2.9%（95% CI：2.5%至 3.3%）。

在南非进行的 2 项临床试验研究了拉米夫定在妊娠女性中的药代动力学。试验评估了拉米夫定在以下受试者中的药代动力学：接受拉米夫定 150 mg（每日两次）伴齐多夫定的 16 例妊娠 36 周女性，接受拉米夫定 150 mg（每日两次）伴齐多夫定的 10 例妊娠 38 周女性，以及接受拉米夫定 300 mg（每日两次）且不接受其他抗逆转录病毒药物的 10 例妊娠 38 周女性。这些试验的设计和把握度都不适合提供疗效信息。母体、新生儿和脐带血清样本中的拉米夫定浓度大体相似。在一个受试者亚集中收集到胎膜自然破裂后的羊水标本，证实了拉米夫定可穿透人体胎盘。根据分娩的有限数据，拉米夫定的中位（范围）羊水浓度比配对的母体血清浓度（n=8）高 3.9 倍（1.2 至 12.8 倍）。

哺乳

风险总结

医生建议感染 HIV-1 的母亲切勿对她们的婴儿进行母乳喂养，以避免 HIV-1感染产后传播的风险。

拉米夫定为本品的一种成分，可分泌至人乳中。本品的成分多替拉韦是否存在于人乳汁中尚不明确。哺乳期大鼠接受给药时，乳汁中存在多替拉韦。没有关于本品或本品成分对母乳喂养婴儿的影响或药物对生成乳汁的影响的信息。

由于可能发生（1）HIV-1 传播（在 HIV 阴性婴儿中），（2）产生病毒耐药性（在 HIV 阳性婴儿中），以及（3）接受母乳喂养的婴儿出现与成人相似的不良反应，请指导母亲们切勿在接受本品治疗时哺乳。

数据

人体数据：多替拉韦：少量多替拉韦可经人乳分泌。在一项开放性随机研究中，HIV 感染的初治孕妇接受以多替拉韦为基础的治疗方案直至产后 2 周，多替拉韦母乳/母体血浆浓度比值的中位数（范围）为 0.033（0.021～0.050）。

生育力

关于多替拉韦或拉米夫定对男性或女性生育力的影响，尚无这方面数据。动物研究表明，多替拉韦或拉米夫定对雄性或雌性生育力无影响（见【药理毒理】）。

【儿童用药】尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性。尚无数据。

【老年用药】在65岁及65岁以上的患者中，本品的用药数据有限。一般而言，本品应慎用于老年患者，因为老年患者出现肝、肾或心功能下降以及合并疾病或其他药物治疗的发生率较高。

【药物相互作用】尚未开展过本品的药物相互作用研究。本品含有多替拉韦和拉米夫定，因此这些药物单独用药时发现的相互作用均与本品相关。多替拉韦和拉米夫定之间不存在有临床意义的药物相互作用。

其他药物对多替拉韦和拉米夫定药代动力学的影响

多替拉韦主要通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1 代谢消除。多替拉韦也是 UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、P-gp、BCRP 的底物。因此，本品与其他可抑制 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4 和/或 P-gp 的药物合用时，可能会增加多替拉韦的血浆浓度。能够诱导这些酶类或转运蛋白的药物可能会降低多替拉韦的血浆浓度，从而降低多替拉韦的疗效。

某些含金属阳离子的抗酸剂和补充剂可减少多替拉韦的吸收（见表 2）。

拉米夫定由肾脏清除。肾脏将拉米夫定主动分泌到尿液中，是由 OCT2 以及多药和毒性化合物外排转运蛋白（MATE1 和 MATE2-K）介导。已证明甲氧苄啶（这些转运蛋白的抑制剂）可升高拉米夫定的血浆浓度，但其升高无临床意义（见表 2）。多替拉韦是一种 OCT2 和 MATE1 抑制剂，然而根据一项交叉研究分析，拉米夫定与或不与多替拉韦同时给药时的浓度相似，表明在体内，多替拉韦不影响拉米夫定的暴露水平。拉米夫定还是肝脏摄取转运蛋白 OCT1 的底物。由于肝脏消除在拉米夫定的清除中起着次要作用，因此抑制 OCT1 引起的药物相互作用不太可能具有临床意义。

虽然在体外，拉米夫定是 BCRP 和 P-gp 的底物，但是鉴于其绝对生物利用度较高（见【药代动力学】），因此这些外排转运蛋白的抑制剂不太可能对拉米夫定浓度产生具有临床意义的影响。

多替拉韦和拉米夫定对其他药物药代动力学的影响

多替拉韦在体外对咪达唑仑（一种 CYP3A4 探针）无影响。根据体内和/体外数据，预计多替拉韦对主要酶类或转运蛋白（如 CYP3A4、CYP2C9 和 Pgp）底物类药品的药代动力学均无影响（见【药代动力学】）。

在体外，多替拉韦能抑制肾脏转运蛋白 OCT2 和 MATE1。在体内，观察到患者的肌酸酐清除率下降10%至14%（排泄比例取决于OCT2和MATE-1转运）。在体内，多替拉韦可能会增加依赖 OCT2 和/或 MATE-1 排泄的药品（例如，氨吡啶[也称为达氟哌啶]、二甲双胍）的血浆浓度（见表 2 和【禁忌】）。

在体外，多替拉韦可抑制肾脏摄取有机阴离子转运蛋白 OAT1 和 OAT3。由于其在体内对 OAT 底物替诺福韦的药代动力学无影响，所以在体内不太可能抑制 OAT1。尚未在体内研究其对 OAT3 的抑制。多替拉韦可能增加依赖 OAT3 排泄的药品的血浆浓度。

在体外，拉米夫定是 OCT1 和 OCT2 的抑制剂；临床后果尚不清楚。

与特定抗逆转录病毒药物和非抗逆转录病毒药物之间的已确证的和理论上的相互作用见表 2。

相互作用表

多替拉韦、拉米夫定与合用药品之间的相互作用列表见表 2（增加以“↑”表示，降低以“↓”表示，无变化以“↔”表示，浓度-时间曲线下面积以“AUC”表示，最大实测浓度以“Cmax”表示，给药间隔结束时的浓度以“Cτ”表示）。表格中没有列出所有药物，只是列出了所研究类别的代表性药物。