阿奎特拉米夫定多替拉韦片

空腹给药后，本品和多替拉韦50mg与拉米夫定300mg联合给药相比，多替拉韦的Cmax具有生物等效性。本品多替拉韦的AUC0-t比多替拉韦50mg与拉米夫定300mg联合给药时高16%。认为该增加无临床意义。

空腹给药后，本品和拉米夫定300mg与多替拉韦50mg联合给药相比，拉米夫定的AUC具有生物等效性。本品拉米夫定的Cmax比拉米夫定300mg与多替拉韦50mg联合给药时高32%。该拉米夫定的Cmax升高无临床意义。

1、吸收

多替拉韦和拉米夫定在口服给药后被迅速吸收。尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。成人口服拉米夫定的绝对生物利用度为80-85%。本品在空腹状态下给药时，多替拉韦和拉米夫定的至最大血浆浓度时间（tmax）的中位数分别为2.5小时和1.0小时。

多替拉韦在健康受试者与HIV-1感染受试者中的暴露水平通常接近。群体药代动力学分析显示，感染HIV-1的成人受试者在多替拉韦50mg每天1次给药后的稳态药代动力学参数（几何均值[CV%]）为：AUC(0-24)=53.6（27）mg.h/mL，Cmax=3.67（20）mg/mL，Cmin=1.11（46）mg/mL。连续7天多次口服拉米夫定300mg每日一次后，平均（CV）稳态Cmax为2.04μg/mL（26%），平均（CV）AUC(0-24)为8.87μg.h/mL（21%）。

一片本品与高脂餐联合给药使多替拉韦AUC(0-¥)和Cmax与空腹条件下相比分别增加了33%和21%，并使拉米夫定Cmax降低了30%。拉米夫定AUC(0-¥)不受高脂餐的影响。这些变化没有临床意义。本品可与或不与食物同服。

2、分布

多替拉韦的表观分布容积（Vd/F）估计值为17-20L。拉米夫定的静脉给药研究显示，平均表观分布容积为1.3L/kg。

体外数据显示，多替拉韦可与人血浆蛋白高度结合（>99%）。多替拉韦与血浆蛋白的结合与多替拉韦浓度无关。血液与血浆药物相关总放射性浓度比值平均为0.441-0.535，这表明放射性与血细胞成分的相关性极低。当血清白蛋白水平较低时（<35g/L），血浆中多替拉韦的游离分数增加，这与中度肝损害受试者中的观察结果相似。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药动学呈线性，体外血浆蛋白结合有限（与血清蛋白结合率为<16%-36%）。

在脑脊液（CSF）中观察到多替拉韦和拉米夫定。13例未接受过治疗的受试者接受多替拉韦+阿巴卡韦/拉米夫定稳定方案治疗，CSF中的多替拉韦浓度均值为18mg/mL（与游离药物的血浆浓度相似，高于IC50）。口服给药后2-4小时，CSF/血清拉米夫定浓度的平均比值约为12%。拉米夫定的实际CNS渗透程度及其与任何临床疗效的关系尚未确定。

多替拉韦存在于女性和男性的生殖道中。宫颈阴道液、宫颈组织、阴道组织中的稳态AUC是相应血浆AUC的6%-10%。精液中和直肠组织中的稳态AUC分别是相应血浆AUC的7%和17%。

3、生物转化

多替拉韦主要经UGT1A1和一种次要CYP3A组分（占人体质量平衡研究中给药总剂量的9.7%）代谢。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物；原型活性成分的肾脏消除率较低（占剂量的<1%）。总口服剂量的53%以原型形式经粪便排泄。但是该原型形式全部或部分由活性成分未吸收产生还是由胆汁分泌的葡糖苷酸结合物在肠腔内进一步分解形成母体化合物引起尚未知。总口服剂量的32%经尿液排泄，表现为多替拉韦的乙醚葡糖苷酸（总剂量的18.9%）、N-脱烷基代谢物（总剂量的3.6%）和苄基碳氧化形成的代谢物形式（总剂量的3.0）。

拉米夫定代谢为次要消除途径。拉米夫定主要通过肾脏排泄以原药形式清除。由于肝脏代谢的程度较小（5%-10%），故与拉米夫定发生代谢性药物相互作用的可能性较低。

4、消除

多替拉韦的终末半衰期约为14小时。根据一项群体药代动力学分析，在感染HIV的患者中，表观口服清除率（CL/F）大约为1L/hr。

拉米夫定的消除半衰期为18-19小时。在接受拉米夫定300mg每日一次给药的患者中，拉米夫定-TP的终末胞内半衰期为16-19小时。拉米夫定的全身清除率平均值大约为0.32L/h/kg，主要是由肾脏（>70%）通过有机阳离子转运系统清除。肾功能损害患者的研究表明，拉米夫定消除受到肾功能障碍的影响。肌酐清除率小于50mL/min的患者需要减量。

在一项随机、剂量范围探索试验中，感染HIV-1的受试者接受多替拉韦单药治疗（ING111521），结果证明多替拉韦可迅速产生具有剂量依赖性的抗病毒活性，使用50mg剂量给药，第11天时HIV-1RNA平均下降2.5log10。在50mg组中，末次给药后3-4天仍维持抗病毒应答。

5、药代动力学/药效学关系

在一项随机、剂量范围探索试验中，感染HIV-1的受试者接受多替拉韦单药治疗（ING111521），结果证明多替拉韦可迅速产生具有剂量依赖性的抗病毒活性，使用50mg剂量给药，第11天时HIV-1RNA平均下降2.5log10。在50mg组中，末次给药后3-4天仍维持抗病毒应答。

6、特殊患者人群

（1）儿童

在10例接受过抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染青少年（12-17岁）中，多替拉韦的药代动力学结果显示：多替拉韦50mg每天一次给药后，多替拉韦的暴露水平与在接受多替拉韦50mg每天一次给药的成人中观察到的结果相似。

在接受300mg拉米夫定每日一次给药的青少年中获得的数据有限。药代动力学参数与成人报告的相当。

（2）老年患者

使用成年HIV-1感染者的数据开展了一项多替拉韦群体药代动力学分析，结果显示年龄对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。

在>65岁的受试者中，多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据有限。

（3）肾损害

分别获得了多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据。

活性成分以原药形式经肾脏清除对于多替拉韦而言属于次要消除途径。在重度肾损害（CLcr<30mL/min）受试者中开展了一项多替拉韦药代动力学研究。重度肾损害（CLcr<30mL/min）受试者中观察到的药代动力学与相匹配的健康受试者之间不存在有临床意义的差异。尚未在接受透析治疗的患者中研究过多替拉韦，但预计暴露水平不会存在差异。

拉米夫定的研究显示，肾功能障碍患者的清除率降低，导致血药浓度（AUC）增加。

根据拉米夫定数据，不建议肌酐清除率<50mL/min的患者使用本品。

（4）肝损害

分别获得了多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据。

多替拉韦主要经肝脏代谢和消除。8例中度肝损害（Child-pughB级）受试者和8例相匹配的健康成人对照受试者接受多替拉韦50mg单次给药。虽然血浆中多替拉韦的总浓度相似，但中度肝损害受试者中的游离多替拉韦暴露水平是健康对照受试者的1.5-2倍。轻度到中等肝损伤患者无需调整剂量。没有研究重度肝损害对多替拉韦药代动力学的影响。

在中至重度肝损伤患者中获得的数据显示，肝功能障碍对拉米夫定的药代动力学没有显著影响。

7、药物代谢酶的多态性

没有证据表明常见的药物代谢酶多态性对多替拉韦药代动力学的改变程度有临床意义。使用在健康受试者临床研究中采集的药物基因组学样本开展了一项荟萃分析，结果表明：在携带可引起多替拉韦代谢不良的UGT1A1基因型的受试者（n=7）中，多替拉韦的清除率比携带可引起正常代谢的UGT1A1基因型的受试者（n=41）低32%，而AUC高46%。

8、性别

使用成人接受多替拉韦或拉米夫定联用其他ARV的临床研究的汇总药代动力学数据进行群体PK分析，结果显示性别对多替拉韦或拉米夫定暴露水平的影响无临床意义。没有证据表明，需要根据性别对PK参数的影响而调整多替拉韦或拉米夫定的剂量。

9、人种

使用成人接受多替拉韦联用其他ARV的临床研究的汇总药代动力学数据进行群体PK分析，结果显示人种对多替拉韦暴露水平的影响无临床意义。日本受试者单次口服多替拉韦后的药代动力学与西方（美国）受试者中观察到的参数相似。没有证据表明，需要根据人种对PK参数的影响而调整多替拉韦或拉米夫定的剂量。

10、慢性乙肝或丙肝合并感染

群体药代动力学分析显示，丙型肝炎病毒合并感染对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。在乙型肝炎病毒合并感染的受试者中，药代动力学数据有限。